Cập nhật các phương pháp điều trị bệnh u lympho không hodgkin não nguyên phát tế báo B lớn lan tỏa

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 63 CẬP NHẬT CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ BỆNH U LYMPHO KHÔNG HODGKIN NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA Hoàng Thị Thuý Hà*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Trường Sơn*, Phạm Quang Vinh** TÓM TẮT U lympho không Hodgkin (ULKH) não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa là một biến thể hiếm gặp của u lympho không Hodgkin ngoài hạch. Nguy cơ gây bệnh thường gặp do suy giảm miễn dịch và tình trạng này có thể đóng vai trò sinh bệnh học của bệnh. Mặc dù bệnh nhạy với cả hóa trị và xạ trị, tuy nhiên tiên lượng bệnh xấu hơn nhiều so với u lympho không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa chung. Phương pháp điều trị cơ bản ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa bao gồm hóa trị nền tảng có MTX liều cao phối hợp các tác nhân khác và rituximab. Ghép tế bào gốc tự thân mang lại hiệu quả cao. Xạ trị là phương pháp điều trị hỗ trợ và thay thế khi bệnh nhân không có khả năng hóa trị. Từ khóa: u lympho không Hodgkin não nguyên phát ABSTRACT UPDATE ON THERAPIES FOR PRIMARY CEREBRAL DIFFUSE LARGE B CELL NON-HODGKIN’S LYMPHOMA Hoang Thi Thuy Ha, Tran Thanh Tung, Nguyen Truong Son, Pham Quang Vinh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 63 – 72 Primary cerebral diffuse large B cell non Hodgkin’s lymphoma is an uncommon variant of extranodal non – Hodgkin lymphoma. The most notable risk factor for the development of disease is immunodeficiency and this may play a role in the pathogenesis of primary cerebral lymphoma (PCL). PCL has long been associated with inferior prongosis compared to other aggressive no Hodgkin’s lymphoma even though this disease is sensitive to chemo- radiation therapy. The most effective treatment of PCL at this time is high dose methotrexate base therapy in combination with other chemotherapeutic agents and rituximab. Autologous stem cell transplantation is an effective treatment. Whole brain radiation therapy is an palliative and alternative treatment for chemotherapy- ineligible patients. Key words: primary cerebral diffuse large B cell non-Hodgkin’s lymphoma ĐẶT VẤN ĐỀ U lympho không Hodgkin (ULKH) là nhóm bệnh lý ác tính của tế bào lympho dòng B, T hoặc NK, có nguồn gốc từ hạch bạch huyết hoặc bất kỳ cơ quan nào của cơ thể. Bệnh xuất hiện ở các nơi trên thế giới, chiếm khoảng 4% các trường hợp bệnh lý ung thư. ULKH ngoài hạch chiếm tỷ lệ khoảng 20-40% tổng số bệnh ULKH, thường gặp nhất ở ống tiêu hoá, gan, đường mật, hệ thần kinh trung ương, da, vú, tinh hoàn, xương. ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là ULKH ngoài hạch xuất phát từ hệ thần kinh trung ương (não, màng não, tuỷ sống, mắt, thần kinh sọ) và không có bất kỳ tổn thương khác ngoài hệ thần kinh ở thời điểm chẩn đoán. Trong đó ULKH não nguyên phát là thể thường gặp nhất, chiếm đến 80% tổng số bệnh ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương. ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương được xem là một bệnh khá hiếm, chiếm 0,007-0,7% tất cả các trường hợp ULKH và khoảng 0,01% ULKH ngoài hạch theo nghiên *Bệnh viện Chợ Rẫy **Đại học Y Hà Nội Tác giả liên lạc: ThS.BS. Hoàng Thị Thúy Hà ĐT: 0908456307 Email: thuyhado@yahoo.com.vn Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 64 cứu Aozasa và cộng sự năm 1996(2). Tỷ lệ mới mắc trong dân số chung tăng trong thập niên 1960-1990, đạt đỉnh khoảng giữa những năm 1990 và sau đó giảm dần. Có sự biến đổi như vậy là do có sự thay đổi trong tỷ lệ mới mắc của HIV-AIDS(12). Tuổi trung bình khởi phát bệnh khoảng từ 60-70 tuổi. Dựa theo nghiên cứu 693 trường hợp ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương của Murray, tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 64 tuổi, với hầu hết bệnh nhân (BN) tuổi từ 40-75 tuổi. Ngược lại, ở nhóm BN suy giảm hệ miễn dịch, tuổi trung bình khởi phát thấp hơn nhiều ở nhóm BN có hệ miễn dịch bảo toàn. Tương tự đặc điểm ULKH chung, tỷ lệ mắc bệnh nam trội hơn nữ, dao động từ 1.5:1 đến 2:1 tuỳ nghiên cứu. Yếu tố nguy cơ của bệnh được chứng minh là tình trạng suy giảm miễn dịch (bẩm sinh hoặc mắc phải, ghép tạng, dùng thuốc ức chế miễn dịch, nhiễm Epstein Barr virus)(10). Tiên lượng bệnh ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương rất kém khi so sánh với tiên lượng của ULKH hệ thống. Theo nghiên cứu của Krogh- Jensen và cộng sự 1995 (Đan Mạch), tỷ lệ sống còn tại thời điểm 1, 2 và 5 năm sau chẩn đoán chỉ có lần lượt 53%, 38% và 26% trong thời kì 1971-1990. Nghiên cứu của Villano 2011 thống kê nhóm BN tại Mỹ chẩn đoán từ 2000- 2008, tỷ lệ sống còn tại thời điểm 1, 2 và 5 năm khoảng 51,4%, 42,6% và 31,2%(18,28). Hầu hết các nghiên cứu đều đánh giá tiên lượng bệnh dựa vào chỉ số tiên lượng IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group) và cho thấy có mối liên quan có ý nghĩa giữa chỉ số tiên lượng IELSG với kết quả điều trị. Nó còn giúp cho các bác sĩ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp với từng cá nhân cụ thể. Theo nghiên cứu của Ferreri 2003, nghiên cứu 105 BN tại trung tâm Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, BN được chia 3 nhóm: nhóm 1 gồm 33 BN tuổi <50; nhóm 2 gồm 21 BN <50 tuổi và Karnofsky ≥70; nhóm 3 gồm 51 BN >50 tuổi và Karnofsky <70. Theo dõi OS tại thời điểm 3 năm của 3 nhóm trên, kết quả cho thấy: Nhóm 2 tỷ lệ sống còn 91% ở BN có yếu tố tiên lượng thấp vs 29% ở BN có yếu tố tiên lượng trung bình (p=0,008); Nhóm 3 tỷ lệ sống còn 39% ở BN có yếu tố tiên lượng trung bình và 0% ở BN có yếu tố tiên lượng cao (p=0,02)(6). CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ ULKH NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA ULKH não có xu hướng nhạy với cả xạ trị và hóa trị lựa chọn, đặc điểm này khác biệt so với hầu hết các bệnh ác tính hệ thần kinh. Vai trò của phẫu thuật rất hạn chế, chủ yếu có giá trị trong chẩn đoán nhất là trong những trường hợp tổn thương không khu trú (Hình 1). Những thiếu sót thần kinh và tình trạng giảm chức năng liên quan đến khối u có thể cải thiện rất nhanh chóng nếu đáp ứng điều trị (trong vòng 1-2 chu kì hóa trị hoặc trong khi xạ trị). Bệnh có thể nhạy với corticoid tuy nhiên đáp ứng không kéo dài. Vì những lý do trên, những BN có tình trạng chức năng kém có thể tham gia điều trị thử nghiệm, nhất là những trường hợp đáp ứng sớm với corticoid. Methotrexate (MTX) có thể qua hàng rào máu não, cho đến nay là tác nhân đơn trị có tác dụng nhiều nhất trong ULKH não. Do vậy điều trị MTX liều cao là phác đồ điều trị tấn công chủ lực đối với hầu hết các BN. Mục tiêu của điều trị tấn công là đạt được đáp ứng hoàn toàn trên hình ảnh học, hơn một nửa BN có thể đạt đáp ứng trên và những BN này có dư hậu lâu dài cũng tốt hơn những BN chỉ đạt đáp ứng một phần hoặc bệnh ổn định sau hóa tấn công. Hầu hết các BN, thậm chí cả BN đạt đáp ứng hoàn toàn, không đạt được sống còn tối ưu chỉ với điều trị hóa tấn công. Phác đồ hóa trị duy trì tối ưu chưa được xây dựng vì mọi chiến lược điều trị cũng đều có khả năng làm tăng độc tính. Ba phác đồ điều trị duy trì được nghiên cứu và áp dụng bao gồm hóa trị liều cao phối hợp ghép tế bào gốc tự thân, hóa trị không diệt tủy và xạ trị toàn bộ não (whole brain radiotherapy- WBRT) giảm liều. Hiện tại cũng chưa có phác đồ điều trị duy trì tối ưu cho BN Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 65 lớn tuổi. MTX liều cao là phác đồ khá an toàn cho BN lớn tuổi và BN suy thận mức độ nhẹ đến trung bình. Liều điều trị được điều chỉnh cho phù hợp với từng trường hợp cụ thể. BN suy thận nặng (độ thanh thải < 30 ml/phút) không phù hợp với điều trị MTX, và có thể thay thế bằng phác đồ khác như cytarabin liều cao, etoposide, temozolomide và xạ trị. WBRT không được áp dụng trên BN lớn tuổi vì nguy cơ cao và độc thần kinh, trừ trường hợp đó là sự lựa chọn cứu vớt. BN có tổn thương mắt và màng não ở thời điểm chẩn đoán (có triệu chứng hay không), cần được điều trị đồng thời với tổn thương ở nhu mô não nhưng được xem như điều trị thêm tại các vị trí đặc biệt (ví dụ xạ mắt hoặc tiêm MTX nội nhãn, tiêm kênh tủy với trường hợp thâm nhiễm màng não). Phác đồ điều trị tấn công với nền tảng có MTX liều cao Lựa chọn phác đồ Tác dụng của MTX dùng đường toàn thân đơn độc hay phối hợp với thuốc khác được chứng minh qua nhiều nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu. Đáp ứng hoàn toàn đạt được từ 30-60% BN điều trị MTX đơn độc hoặc phối hợp. Phác đồ tối ưu có MTX liều cao vẫn còn chưa được hiểu biết đầy đủ, thực tế có rất nhiều thực hành lâm sàng khác nhau. Trong khi phác đồ MTX đơn trị đã được chứng minh rõ ràng là có hiệu quả, một số số liệu liệt kê dưới đây cũng như kinh nghiệm điều trị bệnh lý huyết học ác tính khác chứng tỏ phối hợp hóa trị có hiệu quả cao hơn MTX đơn độc. Tuy nhiên phối hợp MTX với hóa trị cũng làm tăng độc tính(3,11). Với BN có tổng trạng tốt (ECOG ≤3), khuyến cáo sử dụng phác đồ MTX liều cao phối hợp hóa trị: cytarabin, temozolomide, procarbazin và vincristin. BN lớn tuổi với tổng trạng kém nên điều trị phác đồ MTX đơn độc. Rituximab được khuyến cáo trong tất cả các trường hợp bệnh có CD 20 dương tính. Phác đồ MTX phối hợp temozolomide Tác dụng của MTX với temozolomide đã được chứng minh trong nghiên cứu lâm sàng pha II đa trung tâm, nghiên cứu 44 BN mới chẩn đoán(15). BN điều trị tấn công với MTX liều cao toàn thân (8 g/m2) thêm temozolomide và rituximab (MTR). Nếu BN đáp ứng hoàn toàn (complete response-CR) sẽ điều trị duy trì với cytarabin + etoposide. Thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm, với những kết qủa như sau: 66% đạt CR; thời gian sống còn không tiến triển (progression-free survival- PFS) bệnh trung bình 2,4 năm với tỷ lệ PFS ước tính là 64, 57 và 47% tại thời điểm 1, 2 và 4 năm; tỷ lệ sống còn toàn bộ (overal survival- OS) ước tính 75, 70 và 65% tại thời điểm 1, 2 và 4 năm; 1 trường hợp tử vong trong quá trình điều trị duy trì (do nhiễm khuẩn huyết), do đó tác giả nghiên cứu khuyến cáo cần theo dõi nội trú BN trong và sau điều trị duy trì tích cực khi bạch cầu và tiểu cầu giảm. MTX phối hợp procarbazine và vincristin (MPV) MPV là phác đồ điều trị tấn công trong một số thử nghiệm lâm sàng tiến cứu, đối tượng là BN lớn tuổi. Nghiên cứu đa trung tâm pha II thử nghiệm điều trị rituximab phối hợp MPV (R-MPV), sau đó hóa duy trì với cytarabin liều cao, WBRT giảm liều (23.4Gy) đối với những BN đạt CR sau hóa R-MPV (60%, n=31); 21 BN còn lại WBRT với liều chuẩn (45Gy)(20). Sau thời gian theo dõi trung bình 5,6 năm, kết quả cho thấy thời gian PFS và OS là 3,3 và 6,6 năm. Không có BN tử vong do độc tính. Phác đồ R-MPV phối hợp WBRT giảm liều hoặc không phối hợp xạ cho đến thời điểm hiện tại là nhóm đối chứng trong nghiên cứu NCT01399372. Nghiên cứu đơn trung tâm 52 BN điều trị với phác đồ MPV (MTX liều 3,5 g/m2) sau đó WBRT và điều trị aracytin liều cao, 87% BN đạt CR, OS trung bình 60 tháng). Ở nhóm BN >60 tuổi, OS của BN có xạ trị và không xạ trị lần lượt là 32 và 33 tháng; độc tính thần kinh muộn gặp ở BN lớn tuổi có xạ trị cao hơn có ý nghĩa thống kê. Khi Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 66 BN lớn tuổi có WBRT, OS không giảm tuy nhiên phương pháp này ít được sử dụng do độc tính liên quan đến điều trị cao. Hình 1. Lưu đồ điều trị ULKH não nguyên phát(4) HD-MTX: high-dose Methotrexate. R: Rituximab. WBRT: whole brain radiotherapy (xạ trị não toàn bộ). HD/HCT: high dose chemotherapy with autologous hemapoetic cell transplantation (hoá trị liều cao và ghép tế bào gốc tự thân). TMZ: temozolomide. MTX phối hợp cytarabine Căn cứ của phác đồ MTX phối hợp cytarabin là một phác đồ cơ bản dựa trên kết quả nghiên cứu lâm sàng đa quốc gia pha II, trong đó 79 BN tuổi từ 18-75 tuổi, được phân phối ngẫu nhiên vào 2 nhóm: nhóm điều trị 4 chu kì MTX liều 3.5g.m2 và nhóm điều trị MTX liều tương tự phối hợp cytarabine (2g/m2 2 lần /ngày ngày 2,3), chu kì 3 tuần và tiếp theo là WBRT(8). Kết quả so sánh với nhóm BN điều trị MTX đơn độc, BN điều trị MTX phối hợp cytarabine có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê: tỷ lệ đạt CR (46 vs 16%), đáp ứng toàn bộ ORR cao hơn (69 vs 40%); độc tính huyết học nặng (độ ¾) cao hơn (92 vs 15%). Sau khi phân tích bước đầu, xác định biến chứng nhiễm trùng 32% trong số BN điều trị MTX phối hợp cytarabine, việc bổ sung yếu tố kích thích tăng trưởng bạch cầu hạt GCSF và kháng sinh dự phòng được khuyến cáo ở tất cả các BN điều trị phác đồ phối hợp. MTX, cytarabine và thiotepa phối hợp Rituximab (MATRix) 3 phác đồ phối hợp MTX – cytarabin được phân phối ngẫu nhiên trong thử nghiệm lâm sàng được tiến hành bởi nhóm nghiên cứu quốc tế u lympho ngoài hạch(7). Nghiên cứu có 227 BN mới chẩn đoán, phân phối ngẫu nhiên 3 nhóm: nhóm 1 điều trị MTX (3,5 g/m2) phối hợp cytarabine (2 g/m2 2 lần/ ngày x 2 ngày); nhóm 2 điều trị MTX, cytarabin và rituximab; nhóm 3 điều trị MTX, cytarabine, thiotepa (30 mg/m2) và rituximab (MATRix). Kết quả như sau: phác đồ MATRix có tỷ lệ CR cao nhất (49%) và cũng có độc tính huyết học độ 4 cao nhất; kết quả nghiên Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 67 cứu sau khi phân phối ngẫu nhiên lần 2 vào nhóm điều trị củng cố bằng WBRT hoặc hóa trị liều cao vẫn chưa được báo cáo. MTX đơn trị Nghiên cứu lâm sàng pha II (New Approaches for Brain Tumor Therapy NABATT 96-07) với đối tượng BN mới chẩn đoán PCNSL được điều trị MTX liều 8 g/m2 tĩnh mạch, trung hòa bằng leucovorin, điều trị mỗi 14 ngày đến khi đạt CR hoặc tối đa đến 8 chu kì. Nếu BN đạt PR hoặc CR đánh giá trên MRI, BN sẽ điều trị duy trì MTX 8 g/m2 mỗi tháng liên tục 11 chu kì hoặc đến khi xuất hiện độc tính hoặc bệnh tiến triển. Báo cáo trên 23 BN điều trị với phác đồ trên, kết quả như sau: tỷ lệ ORR 74% với 12 BN đạt CR và 5 BN đạt PR; trung bình PFS và OS là 12,8 và 23 tháng; 5/12 BN (40%) đạt CR không có bệnh tiến triển sau thời gian theo dõi trung bình 6,8 năm. Liều MTX Khi so sánh kết quả với điều trị MTX liều thấp, MTX liều cao cho tỷ lệ đáp ứng và sống còn cao hơn. Khoảng liều được khuyến cáo trong điều trị tấn công từ 3.5 đến 8 g/m2. Điều trị MTX liều cao cần được tiến hành tại cơ sở có kinh nghiệm và có phòng xét nghiệm định lượng được nồng độ MTX. Bên cạnh đó, cần chỉnh liều thuốc theo chức năng thận. Một số nghiên cứu về đáp ứng điều trị phụ thuộc liều MTX Nghiên cứu hồi cứu 357 BN, kết quả cho thấy BN điều trị MTX liều ≥3 g/m2 có OS trung bình dài hơn có ý nghĩa so với BN điều trị liều <3 g/m2(23). Trong 144 BN được đánh giá, tỷ lệ CR là 64% và cao hơn so với 38% của nhóm BN điều trị liều thấp MTX. Một vài kết quả tương tự ghi nhận trong báo cáo nghiên cứu đa trung tâm về sống còn của 370 BN điều trị tại 23 trung tâm khác nhau(9). BN điều trị xạ trị đơn độc có tỷ lệ sống còn tại thời điểm 2 năm thấp nhất (23%), trong khi BN điều trị MTX liều cao phối hợp cytarabin có tỷ lệ sống còn cao nhất (64%). Rituximab Mặc dù kháng thể đơn dòng kháng CD 20 (rituximab) cải thiện sống còn trên BN ULKH hệ thống và phần lớn ULKH não nguyên phát có biểu hiện CD 20, hiệu quả điều trị của rituximab trong điều trị ULKH não nguyên phát chưa được khẳng định vững chắc và rộng vì tỷ lệ bệnh hiếm và thực hiện một thử nghiệm lâm sàng phân phối ngẫu nhiên cũng rất khó khăn. Khả năng vượt qua hàng rào máu não của rituximab cũng còn nhiều tranh cãi. Dựa trên những chứng cứ tin cậy, sử dụng rituximab thường qui trong điều trị lymphoma hệ thống, hầu hết các trung tâm ung thư tại Mỹ đồng thuận sử dụng rituximab trong điều trị ban đầu. Ngược lại, hướng dẫn điều trị của hội ung thư thần kinh châu Âu khuyến cáo chỉ sử dụng rituximab trong các thử nghiệm lâm sàng. Liệu trình điều trị rituximab phối hợp hóa trị là mỗi tuần một lần trong 6 chu kì đầu tiên của hóa trị tấn công, hoặc điều trị rituximab vào ngày 1 và ngày 15 của chu kì 28 ngày và điều trị đến 8 chu kì. Các nghiên cứu hồi cứu và nghiên cứu tiến cứu đối tượng BN tái phát chứng minh rituximab có hiệu quả trong điều trị ULKH não nguyên phát, mặc dù khả năng thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương không chắc chắn. Hơn nữa, một vài nghiên cứu hồi cứu chứng minh hóa trị MTX liều cao phối hợp rituximab dung nạp tốt và cải thiện đáp ứng so với phác đồ không có rituximab. Nghiên cứu của Holdhoff M và cộng sự (2014), trong số 81 BN (nhóm 1 điều trị MTX liều cao đơn độc, nhóm 2 điều trị phối hợp MTX+ Rituximab) cho kết quả: tỷ lệ CR nhóm 1 là 36% so với 73% nhóm BN số 2 (p=0,01); thời gian PFS 1 là 4.5 tháng so với 26,7 tháng ở nhóm 2 (p=0,003)(13). Số chu kì hóa trị trung bình của MTX để đạt được CR trung bình từ 6-8 chu kì ở đa số các trường hợp. Một vài ca bệnh, không đạt CR do hóa trị không đủ số chu kì hóa tấn công và CR có thể đạt được sau khi thêm vài chu kì hóa trị nữa. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 68 Để đạt được đáp ứng tối ưu, có thể hóa trị từ 10- 12 chu kì MTX liều cao. Điều trị củng cố Trong khi điều trị MTX liều cao tấn công có thể kéo dài OS so với WBRT đơn độc, có ít nhất một nửa BN đạt CR sẽ tái phát trong vòng 5 năm. Một giả thuyết đó là tái phát muộn do phát triển từ những tế bào ác tính tồn lưu trong cơ thể mà ở mức thấp không phát hiện được bằng kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy máu ngoại vi và phối hợp PET-CT. Hóa trị không diệt tủy và hóa trị liều cao được củng cố bởi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân là hai biện pháp chính được nghiên cứu nhằm loại bỏ bệnh tồn lưu tối thiểu. Phương pháp này hướng đến đối tượng bệnh nhân trẻ, có tổng trạng tốt và đạt CR sau hóa tấn công. WBRT là điều trị củng cố thay thế ở BN trẻ, nhất là những BN có chống chỉ định hóa trị liều cao, xạ trị cũng cải thiện PFS tuy nhiên không cải thiện về OS so với nhóm BN chỉ hóa trị tấn công. Điều trị củng cố tối ưu ở BN lớn tuổi thường không được nghiên cứu vì lý do tăng nguy cơ tái phát và độc tính của hóa trị liều cao và xạ trị. Một số nghiên cứu về hóa trị liều cao và ghép tế bào gốc ở BN mới chẩn đoán ULKH não nguyên phát đã gợi ý rằng phương pháp điều trị này khả thi và có thể kiểm soát bệnh tốt hơn: - Nghiên cứu của Kasenda B và CS (2012), báo cáo 43 BN được điều trị hóa tấn công với MTX liều cao và củng cố carmustin/thiotepa liều cao sau đó ghép tế bào gốc có hoặc không có WBRT(16). Sau điều trị tấn công, 34 BN đạt CR. Sau thời gian theo dõi 10 năm, OS ước tính ở thời điểm 2 và 5 năm là 81 và 70%, thời gian sống trung bình 8,5 năm. - Nghiên cứu đa trung tâm của Illerhaus G và CS (2012), có 79 BN dưới 65 tuổi mới chẩn đoán bệnh điều trị tấn công với MTX (8g/m2), cytarabin, thiotepa và rituximab, tiếp theo hóa liều cao carmustin/thiotepa và ghép tế bào gốc tự thân(14). Chỉ những BN không đạt CR sau ghép tế bào gốc (n=10) được WBRT. Đánh giá 76 BN cho kết quả: 27% đạt CR sau hóa tấn công, 77% sau ghép tế bào gốc. Sau thời gian theo dõi 29 tháng, tỷ lệ OS tại 1 năm và 2 năm là 92 và 87%. Có 5 trường hợp tử vong liên quan đến điều trị. Tái phát muộn có thể xảy ra ở trên những BN hóa trị liều cao củng cố, do vậy phác đồ điều kiện hóa tối ưu cho đến nay cũng chưa xác định được. Độc tính của hóa trị diệt tủy bao gồm giảm bạch cầu hạt trung tính và giảm tiểu cầu độ 3-4, sốt giảm bạch cầu hạt xảy ra ở gần một nửa số BN, tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị từ 2-5%. Tác dụng phụ trên cũng không cao hơn BN ULKH ngoài hệ thần kinh trung ương hóa liều cao và ghép tế bào gốc tự thân. - Nghiên cứu của Schorb E và cộng sự (2013), hồi cứu 105 BN ghép tế bào gốc trong thời gian 1997-2011, thời gian PFS và thời gian OS là 85 và 121 tháng, OS tại thời điểm 2 năm và 5 năm là 82% và 79%(25). ULKH não nguyên phát rất nhạy với xạ trị, nhưng sử dụng phương pháp này trong điều trị ban đầu đã được cảnh báo theo thời gian vì hóa trị tấn công đã được tối ưu hóa và các nghiên cứu đã không chứng tỏ được hiệu quả của WBRT củng cố vì nó làm tăng nguy cơ độc tính. Nghiên cứu pha III của Korfel A và CS (2015) gồm 551 BN mới chẩn đoán, được phân nhóm ngẫu nhiên: nhóm điều trị 6 chu kì hóa trị (MTX4g/m2 có hoặc không có ifosfamide), nhóm 2 hóa tương tự phối hợp WBRT (45Gy/liều; 1,5Gy/liều). 66 BN (13%) BN tử vong trong khi hóa trị ban đầu. 410 BN hoàn thành hóa trị bước 1, kết quả như sau(17): thời gian theo dõi 81 tháng, BN nhận WBRT cải thiện PFS không có ý nghĩa thống kê (18,2 vs 11,9 tháng; HR 0,83; p=0,14), không có sự khác biệt OS (35,6 vs 37,1 tháng) khi so sánh với BN không xạ trị; tỷ lệ BN xạ trị trì hoãn điều trị do độc tính cao hơn nhóm BN không xạ (71 vs 46%). Bên cạnh đó BN xạ trị có tổng trạng, chức năng nhận thức kém hơn và tác dụng phụ nhiều hơn nhóm BN không xạ (sa sút trí tuệ, tổn thương chất trắng, suy giảm chức năng nhận thức, mất điều hòa và vận động Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 69 không tự chủ). Thêm nữa, xạ trị cũng là phương pháp điều trị thay thế liệu pháp bước 2 trên BN không đạt được đáp ứng hoàn toàn sau hóa tấn công, và cũng là phương pháp điều trị cứu vớt BN có chống chỉ định hóa trị hoặc tái phát, kháng trị. Điều trị hỗ trợ Glucocorticoid Đáp ứng ban đầu của BN ULKH có thể cao đến 70% tuy nhiên những cải thiện triệu chứng và hình ảnh thường thoáng qua, bệnh thường xuất hiện trở lại trong vòng vài tháng sau khi ngưng thuốc. Điều trị corticoid có thể làm chậm hoặc gây sai lệch chẩn đoán và biến đổi hình thái mô bệnh học khối u, nên tuyệt đối không được sử dụng thuốc trước khi làm xét nghiệm giải phẫu bệnh. Nếu thực sự cần thiết, BN có triệu chứng phù não hoặc tăng áp lực nội sọ, có thể sử dụng mannitol. Dexamethasone là thuốc thường được sử dụng khi chuẩn bị điều trị, với liều 4 mg uống 4 lần/ngày. Nếu dự định xạ trị, corticoid cần sử dụng liên tục đủ liều đến khi xạ trị kết thúc, sau đó có thể giảm liều dần. Sử dụng glucocorticoid kéo dài có thể dẫn đến suy giảm miễn dịch và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Cần lưu ý ở những BN đang hóa trị vì làm tăng nguy cơ vì BN có thể giảm bạch cầu hạt do hóa trị kèm theo. BN điều trị dexamethasone liều cao trong thời gian dài hơn 2-3 tuần cần được dùng kháng sinh dự phòng chống viêm phổi do pneumocystis carini; trimethoprim- sulfamethasone cần tránh sử dụng khi phối hợp MTX vì cả hai thuốc trên ảnh hưởng đến chuyển hóa folate. Chống co giật BN ULKH não có nguy cơ co giật, nhưng điều trị chống co giât dự phòng không có tác dụng giảm tần số và mức độ co giật, và còn có phản ứng tương tác có hại với các thuốc độc tế bào và corticoid, chỉ điều trị chống co giật cho những bệnh nhân có triệu chứng. Điều trị những trường hợp đặc biệt Bệnh nhân suy thận MTX liều cao khá an toàn trên BN suy thận nhẹ đến trung bình nếu như được giảm liều một các thích hợp. MTX không được sử dụng trên BN có độ lọc cầu thận (CrCL) <30 ml/phút. Một nghiên cứu hồi cứu khảo sát cách sử dụng MTX liều cao (3,5 g đến 8 g/m2) trên 31 BN lớn tuổi (trung bình 74 tuổi), có nhiều BN suy thận(30). Tổng số có 88 chu kì sử dụng MTX giảm liều vì CrCL thấp. Tỷ lệ đáp ứng là 97% (60% đáp ứng hoàn toàn). Độc tính mức độ nặng (độ 3-4) thấp, bao gồm độc tính huyết học (7%), rối loạn tiêu hóa (3%), biến chứng tim (3%) và không có độc tính trên thận độ 3-4. Đối với BN suy thận nặng không phù hợp hóa trị MTX liều cao vì có khả năng làm giảm chức năng thận hơn, thường chỉ định hóa trị thay thế như temozolomide và rituximab, cytarabine liều cao, hoặc thuốc kháng folate khác ngoài MTX hoặc hóa trị liều cao và ghép tế bào gốc. Trường hợp BN có tiên lượng xấu, có thể điều trị giảm nhẹ bằng WBRT hoặc glucocorticoid đơn trị. Bệnh nhân nhiễm HIV ULKH não nguyên phát là bệnh lý ác tính liên quan đến suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), đặc biệt ở BN có CD 4 <50 tế bào/microL. BN có HIV thường điều trị với hóa trị có MTX phối hợp kháng virus, có thể có hoặc không có WBRT. Tổn thương phối hợp u lympho màng não Phương pháp điều trị phổ biến nhất là tiêm MTX kênh tủy liều 12,5 mg2 lần/tuần đến khi tế bào ác tính trong dịch não tủy âm tính, sau đó tiêm ít nhất 2 lần nữa. MTX liều cao toàn thân được điều trị song song, nồng độ duy trì trong dịch não tủy thường phải đạt từ 10-5 đến 10-6 phân tử trong 36 giờ. Liệu pháp điều trị thay thế gồm tiêm kênh tủy cytarabine phóng thích chậm, 4 hydroxyperoxycyclophosphamide hoặc hóa trị toàn thân (carmustine, vincristine, MTX liều cao, Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 70 etoposide và methylprednisolon). Xạ trị thường sử dụng để điều trị cứu vớt bệnh tái phát hoặc điều trị ổ di căn của u lympho hệ thống. Tiêm nội tủy rituximab đang được nghiên cứu ở BN ULKH não tế bào B có tổn thương màng não. Điều trị bệnh tái phát hoặc kháng trị Xạ trị não được chỉ định ở BN không đáp ứng với MTX hoặc trong trường hợp bệnh tái phát không đáp ứng với điều trị lại MTX hoặc hóa trị thay thế. Điều trị ULKH não nguyên phát tái phát kháng trị rất hạn chế. Sau đây là một số phương pháp: Điều trị lại MTX (liều 3-8 g/m2) hoặc hóa trị phối hợp MTX nếu BN trước đó đã đạt đáp ứng với phác đồ trên, thông thường BN có đáp ứng thứ phát cao với MTX. Hóa trị thay thế (cytarabine liều cao có hoặc không có etoposide, temozolomide, thiotepa) và hóa trị liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tự thân. WBRT ở BN trước đó chưa xạ trị. Xạ phẫu là một lựa chọn ở BN đã có WBRT trước đó. Thay đổi phác đồ với MTX Những BN đã điều trị MTX đơn độc, lặp lại điều trị MTX liều cao có thể đạt được lui bệnh hoàn toàn trên 50% trường hợp. Nghiên cứu của Plotkin SR và CS (2004) báo cáo BN đạt CR sau hóa trị lại MTX liều cao ở 16/22 BN tái phát lần đầu, 2/4 BN tái phát lần 2. OS trung bình 62 tháng sau tái phát lần 1. Độc tính huyết học gặp nhiều nhất, 10 chu kì độ 3-4 trong tổng số 566 chu kì MTX(21). Phác đồ hóa trị cứu vớt khác Cytarabine liều cao Đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc độc tế bào khác đạt CR ở 40-70% BN tái phát kháng trị. Cytarabin liều cao phối hợp etoposide đạt tỷ lệ đáp ứng 47% trong tổng số 43 BN tái phát kháng trị, 15 BN trong số đó điều trị hóa trị liều cao phối hợp ghép tế bào gốc trong nghiên cứu của Soussain C và CS (2008). OS trung bình là 18,3 tháng(27). Temozolomide phối hợp rituximab Một số ca lâm sàng đánh giá tác dụng của temozolomide phối hợp rituximab: Báo cáo của Enting RH (2004), điều trị 15 BN tái phát kháng trị với rituximab và temozolomide, kết quả: ORR đạt 53%, OS đạt 14 tháng, PFS 7,7 tháng(5). Báo cáo của Wong ET (2004), điều trị 7 BN tái phát kháng trị với rituximab và temozolomide. Kết quả có 5 BN đạt CR, 2 BN PR. OS trung bình 8 tháng (3-12 tháng), thời gian đáp ứng trung bình 6 tháng(29). Pemetrexed Pemetrexed là một thuốc kháng folate nhắm nhiều đích với phổ tác dụng rộng hơn MTX. Sử dụng pemetrexed còn đang trong thực nghiệm. Một nghiên cứu nhỏ tiến cứu đánh giá sử dụng Pemetrexed trên 11 BN tái phát kháng trị, có 6 BN (55%) có đáp ứng trong đó 4 BN (36%) đạt CR. PFS và OS trung bình 5,7 và 10,1 tháng(22). Thuốc khác Một số tác nhân khác đang được điều trị thử nghiệm trên BN ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương tái phát kháng trị như lenalodimide, ibrutinib, temsirolimus và một số thuốc ức chế chốt miễn dịch. Ghép tế bào gốc Dữ liệu nghiên cứu hiệu quả ghép tế bào gốc ở BN tái phát kháng trị rất hạn chế. Một số báo cáo về kết quả của phương pháp điều trị trên: - Nghiên cứu pilot 22 BN, hóa trị liều cao (thiotepa, busulfan, cyclophosphamide) và ghép tế bào gốc tự thân, kết quả OS 3 năm là 60%(26). - Nghiên cứu của Soussain C và CS (2008), 43 BN điều trị 2 chu kì cytarabine liều cao phối hợp etoposide, sau đó hóa trị thiotepa, busulfan, cyclophosphamide và ghép tế bào gốc tự thân. Kết quả có 3 BN tử vong do sốc nhiễm trùng hoặc hoại tử mạc treo. Thời gian theo dõi trung bình 36 tháng, OS trung bình là 18,3 tháng. Tỷ lệ OS và PFS 2 năm là 45 và 43%(26). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 71 Xạ trị WBRT vẫn còn là biện pháp điều trị cứu vớt hợp lý ở BN không đạt được đáp ứng tốt sau hóa tấn công. WBRT phối hợp corticoid có thể dùng như một phương pháp điều trị thay thế ở những BN không có khả năng hóa trị. Đáp ứng hoàn toàn trên hình ảnh và lâm sàng có thể đạt được khi BN xạ trị với liều chuẩn 20-40 Gy. Dù đạt được đáp ứng khá nhanh nhưng bệnh có nguy cơ tái phát trên 90% BN trong vòng 1 năm, OS trung bình ở BN dưới 60 tuổi và trên 60 tuổi là 23 vs 6-8 tháng(19). Độc tính thần kinh thường xuất hiện trên BN xạ trị với liều tổng >36Gy. Tiên lượng ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương nếu không điều trị sẽ tử vong nhanh chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán. Xạ trị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó là những biến chứng trễ đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi, do đó gây giảm chất lượng cuộc sống. Hóa trị có thể đạt được OS trung bình đến 44 tháng, sống còn tại thời điểm 5 năm gặp ở 30%. Mặc dù những phương pháp điều trị hiện tại có thể kéo dài thời gian sống của BN, đa số BN không được chữa khỏi. Sống còn kéo dài có thể đạt được 15- 20% BN điều trị với hóa trị có MTX đơn độc hoặc phối hợp xạ trị. Kháng trị với MTX cũng là một yếu tố tiên lượng bệnh xấu. Những BN kháng MTX thường có bất thường gen methylat hóa folate, và những BN này thường sống không quá 3 năm. KẾT LUẬN ULKH não nguyên phát là bệnh hiếm gặp của ULKH ngoài hạch. Nguy cơ gây bệnh thường gặp do suy giảm miễn dịch và tình trạng này có thể đóng vai trò sinh bệnh học của bệnh. Cần đánh giá tuổi, tổng trạng, chức năng thận của BN để lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Phương pháp điều trị cơ bản ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa bao gồm hóa trị nền tảng có MTX liều cao phối hợp các tác nhân khác và rituximab. Ghép tế bào gốc tự thân mang lại hiệu quả cao. Xạ trị là phương pháp điều trị hỗ trợ và thay thế khi BN không có khả năng hóa trị. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM (2000), Treatment for primary CNS lymphoma: the next step. J Clin Oncol, 18:3144- 3160. 2. Aozasa K, Ohsawa M, Yamabe H, et al (1990). Malignant lymphoma of the central nervous system in Japan: histologic and immunohistologic studies, Int J Cancer, 45:632-636. 3. Batchelor T, Carson K, O'Neill A, et al (2003). Treatment of primary CNS lymphoma with Methotrexate and Deferred Radiotherapy: A report of NABTT. J Clin Oncol, 21:1044-1049. 4. Batchelor T, et al (2018). Treatment and prognosis of primary central nervous system lymphoma. URL: treatment- and- prognosis- of- primary- central- nervous- system- lymphoma. 5. Enting RH, Demopoulos A, DeAngelis LM, et al (2004). Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a combination of rituximab and temozolomide. Neurology, 63:901-906. 6. Ferreri AJ, Blay JY, Reni M, et al (2003). Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: The International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol, 21(2):266 - 272. 7. Ferreri AJ, Cwynarski K, Pulczynski E, et al (2016). Chemoimmunotherapy with methotrexate, cytarabine, thiotepa, and rituximab (MATRix regimen) in patients with primary CNS lymphoma: results of the first randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32) phase 2 trial. Lancet Haematol, 3(5):e217-27. 8. Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, et al (2009). High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet, 374(9700):1512-1520. 9. Ferreri AJ, Reni M, Pasini F, et al (2002). A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma, Neurology, 58:1513-1522. 10. Fine HA, Mayer RJ (1993). Primary central nervous system lymphoma. Ann Intern Med, 119:1093-1102. 11. Herrlinger U, Küker W, Uhl M, et al (2005). NOA-03 trial of high-dose methotrexate in primary central nervous system lymphoma: final report. Ann Neurol, 57:843-848. 12. Hoffman S, Propp JM, Mc Carthy BJ (2006). Temporal trends in incidence of primary brain tumor in the United States 1985- 1999. Neuro Oncol: 8-27. 13. Holdhoff. M, Ambady P, Abdelaziz A (2014). High dose Methotrexate with or without Rituximab in Newly diagnosed primary CNS lymphoma. Neurology, 83:235 - 239. 14. Illerhaus G, Fritsch K, Egerer G, et al (2012). Sequential high dose immuno-chemotherapy followed by autologous peripheral blood stem cell transplantation for patients with untreated primary central nervous system lymphoma - a multicentre study by the colloaborative PCNSL study group Freiburg (abstract #302). Blood, pp.120-140. 15. James LR, Eric DH, Jeffrey LG et al (2013). Intensive Chemotherapy and Immunotherapy in Patients with Newly Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 72 Diagnosed Primary CNS Lymphoma: CALGB 50202 (Alliance 50202). Journal of Clinical Oncology, 31(25):3061-3068. 16. Kasenda B, Schorb E, Fritsch K, et al (2012). Prognosis after high-dose chemotherapy followed by autologous stem-cell transplantation as first-line treatment in primary CNS lymphoma--a long-term follow-up study. Ann Oncol, 23:2670- 2679. 17. Korfel A, Thiel E, Martus P et al (2015). Randomized phase III study of whole-brain radiotherapy for primary CNS lymphoma. Neurology, 84:1242-8. 18. Krogh-Jensen M, D’Amore F, Jensen MK, et al (1995). Clinicopathological features, survival and prognostic factors of primary central nervous system lymphomas: trends in incidence of primary central nervous system lymphomas and primary malignant brain tumors in a well-defined geographical area Leuk. Lymphoma, 19:223–233. 19. Laack NN, Ballman KV, Brown PB, et al (2006). Whole-brain radiotherapy and high-dose methylprednisolone for elderly patients with primary central nervous system lymphoma: Results of North Central Cancer Treatment Group (NCCTG. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 65:1429-1433. 20. Morris PG, Correa DD, Yahalom J, et al (2013). Rituximab, methotrexate, procarbazine, and vincristine followed by consolidation reduced-dose whole-brain radiotherapy and cytarabine in newly diagnosed primary CNS lymphoma: final results and long-term outcome. J Clin Oncol, 31:3971-4001. 21. Plotkin SR, Betensky RA, Hochberg FH, et al (2004). Treatment of relapsed central nervous system lymphoma with high-dose methotrexate. Clin Cancer Res, 10:5643-5659. 22. Raizer JJ, Rademaker A, Evens AM, et al (2012). Pemetrexed in the treatment of relapsed/refractory primary central nervous system lymphoma. Cancer, 118:3743-3757. 23. Reni M, Ferreri AJ, Guha-Thakurta N, et al (2001). Clinical relevance of consolidation radiotherapy and other main therapeutic issues in primary central nervous system lymphomas treated with upfront high-dose methotrexate. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 51:419-420. 24. Rock JP, Cher L, Hochberg FH, et al (1996). Primary CNS lymphoma. In: Neurological surgery, 4th ed, Yomans JR (Ed). WB Saunders, Philadelphia. 25. Schorb E, Kasenda B, Atta J, et al (2013). Prognosis of patient with primary CNS lymphoma after high- dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation. Heamatologica, 98:765-770. 26. Soussain C, Suzan F, et al (2001). Results of intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma. J Clin Oncol, 19:742-745. 27. Soussain C, Taillandier L, et al (2008). Intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue for refractory and recurrent primary CNS and intraocular lymphoma: SociétéFrançaise de Greffe de Moëlle Osseuse-Thérapie Cellulaire. J Clin Oncol, 26:2512-2526. 28. Villano JK, et al (2011). Age: gendre, and radical differences in incidence and survival in primary CNS lymphoma, Br J Cancer, 105(9):1414-1418. 29. Wong ET, Tishler R, Barron L, et al (2004). Immunochemotherapy with rituximab and temozolomide for central nervous system lymphomas. Cancer, 101(1):139. 30. Zhu JJ, Gerstner ER, Engler DA, et al (2009). High-dose methotrexate for elderly patients with primary CNS lymphoma. Neuro Oncol, 11, 211-212. Ngày nhận bài báo: 15/7/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019