Ca lâm sàng pheochromocytoma mang tính gia đình do đột biến gen ret

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Nội Tiết 79 CA LÂM SÀNG PHEOCHROMOCYTOMA MANG TÍNH GIA ĐÌNH DO ĐỘT BIẾN GEN RET Đỗ Đức Minh*, Trần Viết Thắng**, Mai Phương Thảo*** TÓM TẮT Mục tiêu: Paragangliomas là các khối u thần kinh nội tiết nằm ở các hạch thần kinh có nguồn gốc từ mào thần kinh trong giai đoạn phôi thai, khi khối u này nằm ở tủy thượng thận (được xem như là một phần của hệ thần kinh giao cảm) nó có tên gọi là pheochromocytomas. Các khối u này, bao gồm pheochromocytomas và paragangliomas (PPGLs), tiết ra một lượng lớn catecholamin theo từng đợt dẫn đến hậu quả là bệnh nhân có triệu chứng của những cơn cường giao cảm nặng và tăng huyết áp kháng trị. Hiện nay, với các tiến bộ trong y học, một phần ba số ca PPGLs đã được xác định do nguyên nhân di truyền mà chủ yếu là do đột biến tế bào dòng mầm ở 1 trong số 14 gen liên quan. Việc xác định bất thường di truyền ở bệnh nhân PPGLs rất cần thiết vì (i) đột biến một số gen có thể gây ra khối u ác tính có khả năng di căn cao (ii) nó quyết định kế hoạch theo dõi và điều trị phòng ngừa phù hợp nhất cho bệnh nhân và người thân trực hệ thông qua tư vấn di truyền. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Mô tả ca lâm sàng. Kết quả: Chúng tôi mô tả ca lâm sàng bệnh nhân pheochromocytoma phát hiện đột biến dòng mầm gen RET, một proto-oncogen mà khi đột biến sẽ gây ra u đa tuyến nội tiết típ 2. Kết luận: Bệnh nhân được tư vấn di truyền và được đề nghị cắt tuyến giáp dự phòng. Từ khóa: paraganglioma, pheochromocytoma, đột biến gen, gen RET, đa u tuyến nội tiết típ 2 ABSTRACT A FAMILIAL PHEOCHROMOCYTOMA CASE CAUSED BY MUTATION IN RET GENE Do Duc Minh, Tran Viet Thang, Mai Phuong Thao * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 2 - 2017: 79- 83 Objectives: Paragangliomas are neuroendocrine tumors originated from neural crest cells, they are named pheochromocytomas when locating in the adrenal medulla (an element of autonomic nervous system). Pheochromocytomas and paragangliomas (PPGLs) episodically secret a large amount of catecholamine that causes sympathetic hyperactivities and resistant hypertension. Currently, it is well- recognized that one-third of PPGL cases are hereditary and associated with germ-line mutation in one among 14 genes. Identifying genetic mutation in PPGL probands is necessary because (i) several genetic mutations may cause malignant tumors with highly metastatic capabilities (ii) it determines the treatment and follow-up strategies for the patients and their first-degree relatives through genetic counseling. Materials & Methods: Case report. Results: Here we describe a pheochromocytoma case with germ-line mutation in RET gene, a proto-oncogene in which mutation causes multiple endocrine neoplasia type 2. Conclusion: The patient was consulted with her genetic result and was recommended for thyroidectomic prevention. *Trung tâm Y sinh học phân tử, **Bộ môn Nội tiết, ***Bộ môn Sinh lý học, Đại học Y Dược TP.HCM Tác giả liên lạc: TS.BS. Đỗ Đức Minh ĐT: 0932999989 Email: mdt14284@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 80 Keywords: paraganglioma, pheochromocytoma, genetic mutation, RET gene, multiple endocrine neoplasia type 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Paragangliomas (PGLs) là các khối u thần kinh nội tiết có nguồn gốc từ mào thần kinh trong giai đoạn phôi thai. Vị trí của các khối u này có thể nằm ở các hạch thần kinh giao cảm hoặc phó giao cảm khắp cơ thể và khi khối u này nằm ở tủy thượng thận (được xem như một phần của hệ thần kinh giao cảm), chúng có tên gọi là pheochromocytomas (PCCs). Triệu chứng lâm sàng của PCCs tương đối đa dạng, bao gồm đau hông lưng, tăng huyết áp, tam chứng kinh điển: nhức đầu, đánh trống ngực, vã mồ hôi, cho đến không có triệu chứng (khối u thượng thận được phát hiện tình cờ). Nhiều công trình nghiên cứu về paragangliomas và pheochromocytomas (gọi chung là PPGLs: pheochromocytoma and paragangliomas) đã đúc kết quy luật số 10 của bệnh lý này, đó là: 10% xảy ra ở trẻ em, 10% ác tính, 10% ngoài thượng thận và 10% không chức năng(3). Với các tiến bộ trongy học, đến nay, các nhà khoa học đã xác định được cứ 3 ca PPGLs thì có 1 ca là do nguyên nhân di truyền và chủ yếu là do đột biến dòng mầm tại 1 trong số 14 gen bao gồm: NF1, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB, EGLN1/PHD2, KIF1B, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX và HIF2A(1). Theo khuyến cáo của hội nội tiết Hoa Kỳ, tất cả các bệnh nhân PPGLs cần được tư vấn để thực hiện xét nghiệm di truyền đặc biệt là các đối tượng có nguy cơ cao: tiền sử gia đình PPGLs, khối u 2 bên thượng thận hoặc đa ổ, triệu chứng di căn,biểu hiện lâm sàng hội chứng (von Hippel-Lindau, MEN2, Neurofibromatosis típ 1)(2). Việc xác định bất thường di truyền trên các bệnh nhân PPGLs ngày càng quan trọng vì: (i) tần suất cao (lên đến 30%) (ii) đột biến một số gen có nguy cơ khối u ác tính và khả năng di căn cao (SDHB) (iii) xác định nguyên nhân di truyền sẽ quyết định kế hoạch theo dõi và điều trị phòng ngừa phù hợp nhất cho bệnh nhân và người thân trực hệ. Dưới đây, chúng tôi mô tả ca lâm sàng bệnh nhân pheochromocytoma có yếu tố gia đình cao và được phát hiện có đột biến dòng mầm gen RET. CA LÂM SÀNG Bệnh nhân LÂM THỊ KIM Y, nữ, 32 tuổi, nhập viện vì biết có khối u tuyến thượng thận phải. Tiền căn Bệnh nhân không ghi nhận tăng huyết áp. Bệnh nhân đã được chẩn đoán u thượng thận 2 bên cách đây 2 năm và đã được phẫu thuật lấy u thượng thận trái tại thời điểm đó tuy nhiên không rõ chẩn đoán. Tiền căn gia đình Cha bệnh nhân có 2 người vợ: Người vợ thứ 1: có 8 con chung, trong số này có 1 người con trai đột tử ở tuổi 30 (không rõ nguyên nhân), 1 người con trai đã phẫu thuật cắt khối u thượng thận 2 bên (không rõ chẩn đoán) và 1 người con gái có khối u thượng thận trái đã được phẫu thuật nhưng đã qua đời do đột quỵ. Người vợ thứ 2: Có 2 người con gái bao gồm bệnh nhân và chị gái. Người chị gái đã phẫu thuật khối u thượng thận hai bên và bị đột quỵ sau khi phẫu thuật. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Nội Tiết 81 Hình 1. Phả hệ gia đình của bệnh nhân Thăm khám lâm sàng Không có biểu hiện lâm sàng các hội chứng MEN2A, VHL, NF1. HA: 100/60 mmHg, trong cơn: 150/100 mmHg. Không có các sang thương da. Cận lâm sàng Kết quả Bình thường Catecholamin niệu/24h: (thể tích nước tiểu 2300ml/24h) Adrenalin 7,6 mcg <20 mcg) Noradrenalin 199 mcg <90 mcg Dopamin 278,3 mcg <600 mcg Metanephrine máu 758 pg/ml <90 ug/ml Cortisol máu (sau test Dexa liều thấp 1mg qua đêm) 87,25 nmol/l Calcitonin 4,25 pg/ml <14 pg/ml PRL 9,28 ng/ml Calcium 4,5 mEq/L fT4, TSH Trong giới hạn bình thường Siêu âm tuyến giáp: nhân giáp 18x9mm. FNA: lành tính. Hình ảnh học CT scan Hình 2. Kết quả CT scan cho thấy khối u thượng thận phải lớn 5x5 cm Sau mổ, kết quả giải phẫu bệnh: pheochromocytoma. Chẩn đoán hậu phẫu U sắc bào tuyến thượng thận phải (pheochromocytoma). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 82 Hình 3. Tiếp cận xét nghiệm gen trong u tuyến thượng thận theo khuyến cáo của Hội Nội tiết Hoa Kỳ Hình 4. Đột biến tại codon 634 trên gen RET của bệnh nhân Do bệnh nhân có tiền căn gia đình có tính chất nghi ngờ cao nên đã được tư vấn thực hiện xét nghiệm di truyền. Bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng các hội chứng MEN2A, NF1 và VHL nên chúng tôi tiếp cận theo sơ đồ khuyến cáo của Hội Nội tiết Hoa Kỳ(2). Theo khuyến cáo này, bệnh nhân có tăng tiết noradrenalin và khối u ở thượng thận nên sẽ ưu tiên gen VHL. Tuy nhiên, được sự hỗ trợ từ Giáo sư Dindy Benn từ viện nghiên cứu Y khoa Kolling, Sydney, Úc; chúng tôi quyết định Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Nội Tiết 83 tiến hành khảo sát gen RET đầu tiên. Các exon 10, 11, 13, 14, 15, 16 của gen RET được khuếch đại và giải trình tự. Chúng tôi phát hiện đột biến c.1900T>C (p.Cys634Arg), đây là một đột biến thường gặp gây ra hội chứng MEN2A đã được báo cáo trước đây(1). BÀN LUẬN Vào năm 1886, bác sĩ Felix Frankel đã mô tả ca lâm sàng PCCs đầu tiên trên một bệnh nhân nữ, 18 tuổi, tử vong do cơn cao huyết áp đột phát, trên giải phẫu tử thi của bệnh nhân phát hiện khối u thượng thận hai bên với đặc điểm giải phẫu bệnh của PCCs và bướu giáp lan tỏa. Và gần 1 thế kỉ sau, Neumann và cộng sự đã chứng minh rằng bệnh nhân này mang đột biến p.Cys634Tyr trên gen RET bằng cách giải trình tự gen hậu duệ của bà(4). Đây là một ví dụ hết sức điển hình của tầm quan trọng về xác định nguyên nhân di truyền trong bệnh lý PPGLs. Gen RET là một proto-oncogen nghĩa là gen mã hóa cho protein liên quan đến quá trình phân chia và biệt hóa tế bào, khi các proto-oncogen bị đột biến làm tăng sự biểu hiện, chúng sẽtạo thành các khối u do tế bào phân chia quá mức cần thiết. Quay lại ca lâm sàng đã mô tả, bệnh nhân của chúng tôi mang đột biến p.Cys634Arg trên gen RET, đây là đột biến làm tăng biểu hiện của gen này và đồng nghĩa với tình trạng đa u tuyến nội tiết của bệnh nhân. Đột biến tại codon 634 của gen RET được Hội Tuyến giáp Hoa Kỳ phân loại là nguy cơ cao sẽ phát triển thành ung thư tuyến giáp dạng tủy, vì vậy cần có kế hoạch theo dõi và điều trị phù hợp(5). Theo khuyến cáo của hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ, bệnh nhân sẽ được tư vấn di truyền và thực hiện xét nghiệm di truyền cho các đối tượng người thân trực hệ. Với kế hoạch điều trị này, bệnh nhân sẽ được tư vấn di truyền và thực hiện theo dõi nồng độ calcitonin máu và có chỉ định phẫu thuật khi phát hiện sự gia tăng bất thường của nồng độ calcitonin. KẾT LUẬN Đây là trường hợp u sắc bào tuyến thượng thận phát hiện đột biến gen RET tại codon 634, bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt u thượng thận hai bên và đã được tư vấn di truyền cũng như lên kế hoạch theo dõi và điều trị phòng ngừa cho ung thư tuyến giáp dạng tủy. KIẾN NGHỊ Nếu có đủ điều kiện, chúng ta cần tiến hành tầm soát các bất thường di truyền trên các bệnh nhân u sắc bào tuyến thượng thận để có thể có kế hoạch theo dõi và điều trị tổng thể. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Buffet A, Venisse A, et al (2012)."A decade (2001-2010) of genetic testing for pheochromocytoma and paraganglioma". Horm Metab Res Horm Stoffwechselforschung Horm Metab 44(5): 359–366. 2. Lenders JWM, Duh Q-Y, et al (2014)."Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline". J Clin Endocrinol Metab 99(6): 1915–1942. 3. Moonim MT (2014)."Tumours of chromaffin cell origin: phaeochromocytoma and paraganglioma". Diagn Histopathol 18(6): 234–244. 4. Neumann HPH, Vortmeyer A, et al (2007). "Evidence of MEN-2 in the original description of classic pheochromocytoma". N Engl J Med 357(13): 1311–1315. 5. Wells SA, Asa SL, et al (2015)."Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma". Thyroid Off J Am Thyroid Assoc 25(6): 567–610. Ngày nhận bài báo: 21/11/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 14/12/2016 Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017