Bước đầu đánh giá hiệu quả và an toàn của sacubitril/valsartan ở các bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 169 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA SACUBITRIL/VALSARTAN Ở CÁC BỆNH NHÂN SUY TIM CÓ PHÂN SUẤT TỐNG MÁU GIẢM Nguyễn Thanh Huân*,**, Lê Quốc Hưng*, Trần Thị Mỹ Liên*, Nguyễn Văn Bé Hai* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Sacubitril/valsartan, một thuốc ức chế neprilysin-thụ thể angiotensin thế hệ đầu tiên, đã được khuyến cáo sử dụng như một liệu pháp mới trong điều trị các bệnh nhân suy tim mạn có phân suất tống máu giảm. Các khuyến cáo này dựa trên kết quả của nghiên cứu PARADIGM-HF. Nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành nhằm khảo sát việc sử dụng thuốc mới này tại Việt Nam. Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và an toàn của sacubitril/valsartan ở các bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát dọc tiến cứu được thực hiện trên các bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm tại khoa Nội Tim Mạch, Bệnh Viện Thống Nhất, từ 08/2018 đến 02/2019. Kết quả: Có 32 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu (16 bệnh nhân được điều trị với sacubitril/valsartan và 16 bệnh nhân nhóm chứng được điều trị với chẹn thụ thể angiotensin II). Sau thời gian theo dõi 2 tháng, phần trăm giảm nồng độ NT-proBNP ở nhóm sacubitril/valsartan nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (lần lượt - 23,5 ± 19,6% và 12,7 ± 60,5%, P = 0,035). Tái nhập viện do suy tim ở nhóm sacubitril/valsartan và nhóm chứng lần lượt là 0 và 2 bệnh nhân. Nồng độ creatinine và kali huyết tương ở nhóm sacubitril/valsartan thay đổi không ý nghĩa. Kết luận: Ở các bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm, sacubitril/valsartan dẫn đến mức giảm nhiều hơn nồng độ NT-proBNP so với chẹn thụ thể angiotensin II. Không có sự thay đổi có ý nghĩa so với mức nền đối với nồng độ creatinine và kali huyết tương ở nhóm sacubitril/valsartan. Từ khóa: suy tim có phân suất tống máu giảm, sacubitril/valsartan ABSTRACT PRELIMINARY ASSESSMENT OF EFFICACY AND SAFETY OF SACUBITRIL/VALSARTAN IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE AND REDUCED EJECTION FRACTION Nguyen Thanh Huan, Le Quoc Hung, Tran Thi My Lien, Nguyen Van Be Hai * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 3 - 2019: 169 - 173 Background: Sacubitril/valsartan, a first-in-class angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI), was recommended as a novel therapeutic approach for patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). The recommendation was based on the results of the PARADIGM-HF trial. Our study was performed to investigate the potential application of this new drug in Vietnam. Objective: To assess the efficacy and safety of sacubitril/valsartan in patients with HFrEF. Methods: A prospective longitudinal observational study was conducted on patients suffering from HFrEF who admitted to Department of Cardiology, Thong Nhat Hospital from 08/2018 to 02/2019. Results: Of the 32 patients, 16 were assigned to receive sacubitril/valsartan and 16 to receive angiotensin II *Khoa Nội Tim Mạch, Bệnh viện Thống Nhất TP. Hồ Chí Minh **Bộ môn Lão khoa, Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Thanh Huân ĐT: 0909 097 849 Email: cardiohuan@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 170 receptor blockers (ARBs). After a follow-up of 2 months, the percentage decrease in NT-proBNP concentration was significantly greater in the sacubitril/valsartan group than in the ARBs group (-23.5 ± 19.6% and 12.7 ± 60.5%, P = 0.035, respectively). The number of rehospitalization for heart failure in sacubitril/valsartan and control group were 0 and 2 patients, respectively. Serum creatinine and potassium levels were unsignificantly changed in sacubitril/valsartan group. Conclusion: Among patients with HFrEF, the use of sacubitril/valsartan led to a greater reduction in the NT-proBNP concentration than ARBs. There were no significant changes from baseline in serum creatinine and potassium levels in sacubitril/valsartan group. Key words: chronic heart failure with reduced ejection fraction, sacubitril/valsartan ĐẶT VẤN ĐỀ Suy tim là mội hội chứng lâm sàng, đặc trưng bởi các triệu chứng như khó thở, mệt mỏi kèm theo các dấu hiệu như tăng áp tĩnh mạch cổ, ran phổi, phù ngoại biên, gây ra bởi bất thường về cấu trúc và/hoặc chức năng tim, kết quả làm giảm cung lượng tim và/hoặc tăng áp lực buồng tim khi nghỉ hoặc khi gắng sức. Điều trị nội khoa các bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm bao gồm các thuốc đã được chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong như ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin II, chẹn beta, đối kháng thụ thể aldosteron(3,4). Gần đây, các hướng dẫn điều trị suy tim mạn từ Hiệp Hội Tim Mạch Châu Âu và Hoa Kỳ đã khuyến cáo sử dụng sacubitril/valsartan, một thuốc ức chế neprilysin-thụ thể angiotensin, như một liệu pháp mới trong điều trị các bệnh nhân suy tim mạn có phân suất tống máu giảm(3,5). Nhằm hiểu rõ về tính hiệu quả và an toàn của thuốc này trên người Việt Nam, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu việc sử dụng thuốc này tại khoa Nội Tim Mạch Bệnh Viện Thống Nhất. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn nhận bệnh Các bệnh nhân nhập viện tại khoa Nội tim mạch bệnh viện Thống Nhất, từ 08/2018 đến 02/2019, với chẩn đoán suy tim mạn có phân suất tống máu giảm, được chia 2 nhóm và đưa vào nghiên cứu: Nhóm 1: được điều trị suy tim với sacubitril/valsartan. Nhóm 2 (nhóm chứng): được điều trị với chẹn thụ thể angiotensin II. Tất cả bệnh nhân trong 2 nhóm đều được điều trị với chẹn beta và đối kháng thụ thể aldosteron. Sự phân nhóm không ngẫu nhiên và việc điều trị với sacubitril/valsartan cần nhận được sự đồng thuận của bệnh nhân. Các bệnh nhân và/hoặc thân nhân bệnh nhân ký cam kết đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân đang được điều trị với thuốc vận mạch đường tĩnh mạch. Không có đủ thông tin của bệnh nhân hoặc thông tin không rõ ràng. Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu quan sát dọc tiến cứu. Phương pháp tiến hành nghiên cứu Thu thập thông tin bệnh nhân ban đầu dựa trên bảng thu thập số liệu. Theo dõi bệnh nhân thông qua tái khám tại phòng khám Nội tim mạch Bệnh viện Thống Nhất. Định nghĩa biến số Suy tim mạn: chẩn đoán dựa vào sơ đồ chẩn đoán suy tim mạn của Hiệp Hội Tim Mạch Châu Âu 2016(3). Trong đó, hai giá trị cận lâm sàng cần thỏa bao gồm: Phân suất tống máu giảm: < 40% ghi nhận ở cả 2 phương pháp Teicholz và Simpon trên siêu âm tim. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 171 Chất đánh dấu sinh học suy tim NT-proBNP ≥ 125 pg/mL. Các biến cố tim mạch: nhập viện do suy tim, tử vong do tim mạch, đột quỵ, nhồi máu cơ tim Các tác dụng phụ thường gặp nhất của sacubitril/valsartan: tụt huyết áp, tăng kali máu, ho, giảm chức năng thận. Xử lý số liệu Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 22.0. Các biến số định tính được mô tả bằng tần số (n) và tỉ lệ %. Các biến số định lượng được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (ĐLC). Dùng phép kiểm định chi-bình phương để so sánh sự khác biệt giữa các biến định tính. Dùng phép kiểm t-student để so sánh các biến định lượng. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi P < 0,05. KẾT QUẢ Từ 08/2018 đến 02/2019, tại khoa Nội Tim Mạch Bệnh Viện Thống Nhất, có 32 bệnh nhân suy tim mạn thỏa tiêu chuẩn nhận bệnh, được đưa vào nghiên cứu. Tất cả các bệnh nhân đều được tư vấn điều trị với sacubitril/valsartan. Có 16 bệnh nhân đồng ý và 16 bệnh nhân không đồng ý dùng sacubitril/valsartan. Lý do các bệnh nhân từ chối sacubitril/valsartan là do liên quan đến chi phí điều trị. Ở nhóm sacubitril/valsartan, các bệnh nhân trước đó nếu đang được điều trị với ức chế men chuyển sẽ được chuyển qua điều trị với chẹn thụ thể angiotensin II trước khi được chỉ định dùng sacubitril/valsartan; nếu bệnh nhân trước đó đang được điều trị với chẹn thụ thể angiotensin II sẽ được chuyển trực tiếp qua dùng sacubitril/valsartan. Có 2 bệnh nhân được điều trị với sacubitril/valsartan mà trước đó chưa từng được điều trị với ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin II. Có 12 bệnh nhân được khởi đầu với liều sacubitril/valsartan 50 mg x 2 lần/ngày và 4 bệnh nhân được khởi đầu với liều sacubitril/valsartan 25 mg x 2 lần/ngày. Sau 2 tháng theo dõi, có 1 bệnh nhân đạt liều 100 mg x 2 lần/ngày và không có bệnh nhân ngưng điều trị với sacubitril/valsartan. Đặc điểm chung ban đầu của các bệnh nhân Bảng 1. Đặc điểm chung ban đầu của các bệnh nhân Các đặc điểm Điều trị với sacubitril/valsartan P Có (n=16) Không (n=16) Tuổi 72,1 ± 9,6 76,1 ± 9,8 0,26 Nam giới 68,7% 50% 0,42 Đặc điểm suy tim Do bệnh tim thiếu máu cục bộ*, % 100 100 NYHA II, % 75 75 NYHA III, % 25 25 Bệnh kết hợp, Tăng huyết áp, % 81,2 87,5 0,99 Đái tháo đường, % 47,7 37,5 0,98 Rung nhĩ, % 12,5 37,5 0,22 Sinh hóa máu Hemoglobin, g/dL 12,4 ± 2,0 12,1 ± 1,2 0,64 Natri máu, mmol/L 137,5 ± 3,5 137,4 ± 4,1 0,92 Troponin T-hs, pg/mL 24,8 ± 19,1 22,5 ± 13,3 0,69 CK-MB, U/L 9,6 ± 4,1 13,2 ± 6,2 0,65 NT-proBNP ban đầu, pg/mL 2433 ± 3457 2849 ± 2652 0,70 Siêu âm tim Phân suất tống máu thất trái, % 30,5 ± 6,0 28,5 ± 8,0 0,41 Đường kính thất trái cuối tâm trương, mm 61,0 ± 9,0 62,3 ± 7,1 0,66 Đường kính nhĩ trái, mm 42,3 ± 6,6 42,3 ± 9,9 0,98 Hở van hai lá ≥ 2/4, % 62,5 62,5 Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở các đặc điểm ban đầu của 2 nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu. 100% các bệnh nhân ở cả 2 nhóm có nguyên nhân gây suy tim là do bệnh tim thiếu máu cục bộ được chứng minh qua chụp mạch vành bằng cắt lớp điện toán đa lát cắt (multislice computer tomography, MSCT) và/hoặc chụp động mạch số xóa nền (digital subtraction angiography, DSA) (Bảng 1). Đặc tính an toàn của sacubitril/valsartan Sau 2 tháng, chức năng thận ở nhóm sacubitril/valsartan cải thiện có ý nghĩa thống kê và không có sự thay đổi có ý nghĩa ở nồng độ Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 172 kali máu (Bảng 2). Bảng 2. Giá trị creatinin và kali huyết tương ban đầu và sau 2 tháng ở nhóm sacubitril/valsartan Biến số Ban đầu Sau 2 tháng P Creatinin máu, µmol/L 116,3 ± 27,4 103,5 ± 28,9 0,02 Kali máu, mg/dL 4,0 ± 0,37 4,0 ± 0,38 0,99 Đặc tính hiệu quả của sacubitril/valsartan Trong 2 tháng theo dõi, tỷ lệ nhập viện do suy tim ở nhóm sacubitril/valsartan và nhóm chứng lần lượt là 0 bệnh nhân (0%) và 2 bệnh nhân (12,5%). Không ghi nhận các biến cố tử vong, rối loạn nhịp thất, nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở tất cả các bệnh nhân trong 2 nhóm trong thời gian theo dõi (Biểu đồ 1). Biểu đồ 1. Thay đổi nồng độ NT-proBNP ban đầu và sau 2 tháng ở 2 nhóm nghiên cứu Phần trăm độ giảm nồng độ NT-proBNP ở nhóm sacubitril/valsartan nhiều hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (lần lượt -23,5 ± 19,6% và 12,7 ± 60,5%, P = 0,035). BÀN LUẬN Nghiên cứu của chúng tôi bao gồm 32 bệnh nhân suy tim mạn có phân suất tống máu giảm do bệnh tim thiếu máu cục bộ. Dựa trên độ tuổi trung bình của 2 nhóm nghiên cứu, các đối tượng được khảo sát trong nghiên cứu này thuộc nhóm người cao tuổi. Tất cả 16 bệnh nhân được chỉ định sacubitril/valsartan đều có huyết động ổn định. Đối với tính an toàn, nghiên cứu PARADIGM-HF ghi nhận tỷ lệ tụt huyết áp có triệu chứng với huyết áp tâm thu < 90 mmHg, tăng creatinine máu ≥ 221 µmol/L, tăng kali máu > 6 mmol/L ở nhóm sacubitril/valsartan cao hơn có ý nghĩa so với nhóm enalapril trong thời gian theo dõi trung vị 27 tháng(2). Trong nghiên cứu PIONEER-HF, các biến cố trên không khác biệt giữa 2 nhóm sacubitril/valsartan và nhóm enalapril trong 2 tháng theo dõi(1). Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận sau 2 tháng theo dõi, nhóm sacubitril/valsartan có chức năng thận cải thiện hơn so với ban đầu, cùng với không thay đổi ý nghĩa nồng độ kali huyết tương. Điều này có thể liên quan đến chức năng tim được cải thiện do điều trị. Trong thời gian theo dõi, không có trường hợp tụt huyết áp có triệu chứng với huyết áp tâm thu < 90 mmHg ở nhóm sacubitril/valsartan. Các biến cố bất lợi này không ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi có thể do thời gian theo dõi ngắn hạn. Ngoài ra, các bệnh nhân được điều trị với sacubitril/valsartan trong nghiên cứu của chúng tôi đều được đánh giá thể tích tuần hoàn đầy đủ trước và trong thời gian điều trị. Điều này có thể góp phần hạn chế các biến cố bất lợi trên khi điều trị với sacubitril/valsartan. Đối với tính hiệu quả, nghiên cứu dài hạn PARADIGM-HF chứng minh sacubitril/valsartan tốt hơn enalapril trong giảm nguy cơ tử vong và nhập viện do suy tim(2). Trong khi đó, nghiên cứu ngắn hạn PIONEER- HF ghi nhận ở các bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm và nhập viện do suy tim cấp, việc khởi trị với sacubitril/valsartan khi huyết động bệnh nhân ổn định giúp giảm nhiều hơn ý nghĩa nòng độ NT-proBNP so với enalapril(1). Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận không có trường hợp tái nhập viện do suy tim ở nhóm sacubitril/valsartan, trong khi ở nhóm chứng là 2 trường hợp. Phần trăm độ giảm nồng độ NT-proBNP ở nhóm sacubitril/valsartan nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng. Kết quả ngắn hạn của chúng tôi lần nữa cho thấy Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 173 sacubitril/valsartan mang lại hiệu quả trong điều trị các bệnh nhân suy tim mạn có phân suất tống máu giảm. KẾT LUẬN Sau 2 tháng theo dõi, kết quả nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận sacubitril/valsartan cho hiệu quả và an toàn ngắn hạn ở các bệnh nhân Việt Nam suy tim mạn có phân suất tống máu giảm. Dựa trên kết quả này, chúng tôi đang tiếp tục tăng cỡ mẫu và kéo dài thời gian theo dõi nhằm đánh giá tính hiệu quả và an toàn dài hạn của sacubitril/valsartan trên bệnh nhân Việt Nam. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Eric JV, David AM, Adam DD, et al (2019). Angiotensin– Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure: PIONEER-HF trial. N Engl J Med, 380(6):539-548. 2. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al (2014). Angiotensin- neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure: PARADIGM-HF trial. N Engl J Med, 371(11):993-1004. 3. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al (2016). ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J, 18(8):891-975. 4. Sauer AJ, Cole R, Jensen BC, et al (2019). Practical guidance on the use of sacubitril/valsartan for heart failure. Heart Fail Rev, 24(2):167-176. 5. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al (2017). ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation, 136(6):e137-e161. Ngày nhận bài báo: 15/05/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/05/2019 Ngày bài báo được đăng: 02/07/2019