Biến đổi sinh học trong ung thư phổi

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 BIẾN ĐỔI SINH HỌC TRONG UNG THƯ PHỔI Huỳnh Quyết Thắng GIỚI THIỆU tố tăng trưởng”. Khi đó tế bào tự sản xuất những yếu tố tăng trưởng và thụ thể cần thiết, từ một Sự sinh u của ung thư phổi là một tiến trình “quai tạo tín hiệu tự động tự kích thích”(self- chuyển dạng nhiều bước từ biểu mô phế quản stimulatory autocrine signaling loop) đưa đến bình thường thành ra tế bào ung thư. Những đột tăng sinh tế bào không kiểm soát được. Trong biến phân tử dẫn đến sự mất điều hòa ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), những (deregulation) những lộ trình di truyền chủ yếu hiện tượng này bao gồm đột biến sự điều hòa liên quan đến sự tăng triển tế bào, sự biệt hóa, sự trên dòng (up-regulating) của một số thụ thể chết theo lập trình, sự xâm nhập, sự di trú và tyrosine kinase (RTK), đặc biệt là thụ thể yếu tố những tiến trình khác mang đặc điểm ác tính tăng trưởng biểu mô (EGFR, Erb1) và những được phân chia theo gợi ý của Hanahan và thành viên khác của gia đình ErbB RTK. Trong Weinberg: ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC), biểu lộ quá mức 1. Sự tự túc (tự có đủ bất thường) về tín hiệu của “yếu tố tăng trưởng tương tự insulin-1” tăng trưởng. (IGF-1) và thụ thể của nó cũng như một số yếu tố kích thích tăng trưởng thần kinh thường được 2. Sự tránh khỏi sự chết theo lập trình quan sát thấy. 3. Sự bất cảm ứng với tín hiệu kháng tăng SỰ BIỂU LỘ QUÁ MỨC THỤ THỂ TĂNG trưởng. TRƯỞNG BIỂU MÔ VÀ TẠO TÍN HIỆU 4. Tiềm năng chia đôi vô giới hạn TRONG NSCLC 5. Sự tăng sinh mạch được nâng đỡ. Sự biểu lộ quá mức của EGFR xảy ra trong 6. Sự xâm lấn mô và di căn. 50-90% các trường hợp NSCLC và đặc biệt trong NHỮNG TÍN HIỆU TĂNG TRƯỞNG VÀ ung thư tế bào vãy, nhưng hiếm trong SCLC. UNG THƯ Thụ thể kết hợp với màng tế bào chia làm 3 Trong những tế bào u, những gen sinh ung phần: một phạm vi gắn kết ngoại bào, phạm vi được hoạt hóa (activated oncogen) thường mã xuyên màng kỵ thủy và một phần trong tế bào hóa những phân tử liên quan đến việc “tạo tín chất giữ hoạt tính tyrosine kinase xúc tác. Trên hiệu những yếu tố tăng trưởng” hoặc bằng khởi miền gắn kết, EGFR chịu sự biến đổi tương ứng, động trực tiếp những tăng trưởng tế bào như: dẫn đến sự nhị trùng hóa của thụ thể và sự hoạt bắt chước những yếu tố tăng trưởng khác, hoặc hóa của phạm vi xúc tác nội bào qua sự trung hòa những tín hiệu ức chế tăng trưởng. phosphoryl hóa những tồn lưu (recidue) tyrosine. Những tế bào u, mất đi tính lệ thuộc của chúng Những tồn lưu tyrosine được phosphoryl hóa, vào những tín hiệu kích thích tăng trưởng từ môi như những vị trí gắn kết cho những phân tử tạo trường bên ngoài, hoàn toàn có khả năng tăng tín hiệu xuôi dòng (downstream) khác nhau bên sinh một cách độc lập. Kiểu hình tự động tăng trong tế bào. trưởng này, do ảnh hưởng của những thay đổi Một trong 3 lộ trình tạo tín hiệu cơ bản là lộ phân tử và đột biến gen bên trong tế bào, thể trình Ras/Raf/ERK mà hiệu ứng biến đổi đa hiện một cách điển hình đặc tính “tự chủ về yếu dạng, tạo nên tình trạng tăng sinh tế bào. Một *Hội Ung Thư TP. Cần Thơ Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS. Huỳnh Quyết Thắng ĐT: 0913.731.338 Email: thanghuynhphd@yahoo.com 8 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan trong 3 gen ras, Kirsten ras (K.ras, p21-ras), bị đột Thành viên khác của gia đình ErbB là Her2- biến khoãng 30% trong NSCLC. Neu (ErbB2) được biểu lộ quá mức khoảng 30% Lộ trình trung tâm khác tạo tín hiệu EGFR trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Chưa có liên quan sự hoạt hóa của PI3-kinase và AKT điểm gắn kết (ligand) nào cho Her2-Neu được (PKB) tác động tình trạng sống còn tế bào bằng phân lập, nhưng thụ thể là một thành phần nhị ức chế những tác nhân điều hòa chu trình tế bào trùng trung tâm cho những RTK khác của gia khác nhau như: glycogen synthase kinase 3 đình ErbB. và kết quả còn bàn cải nhiều về (GSK3) và protein tiền-chết theo lập trình BAD phương diện biểu lộ quá mức của Her2/Neu và (Bcl-2 associated promoter). dự hậu của NSCLC. Lộ trình khóa sau cùng, hoạt hóa bởi EGFR, BIỂU LỘ QUÁ MỨC CỦA NHỮNG THỤ liên quan đến hoạt hóa của phospholipase C-γ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ (PLC-γ), thủy phân phosphoinositide 4,5 NHỮNG ĐIỂM GẮN KẾT KHÁC bisphosphate (PIP2) làm sinh ra inositol 3 (OVEREXPRESSION OF OTHER phosphate (I3P) và diacylglycerol (DAG), dẫn GROWTH FACTOR RECEPTOR AND đến sự phóng thích ion calcium từ những tích LIGANDS) trữ nội bào, ảnh hưởng đến sự vận hành và di trú tế bào do giao thoa với hoạt tính của những Mức độ biểu lộ của chất sinh đột biến IGF-1 protein điều biến actin. Ngoài ra, PLC-γ bị hoạt gia tăng trong phần lớn ung thư phổi tế bào nhỏ hóa cũng hoạt hóa protein kinase C (PKC), làm (SCLC), dẫn đến một quai tự động tự kích thích suy yếu sự tạo tín hiệu EGFR bằng một cơ chế liên đới thụ thể IGF-1 thường đồng biểu lộ trong phản hồi âm tính. loại bệnh ác tính này. Sự tạo tín hiệu IGF-1 tiến hành qua sự gắn với những ligand (thường là Những lộ trình khác qua đó EGFR đã hoạt IGF-1, II) vào những RTK bề mặt tế bào.(IGF-1R hóa dẫn đến những hiệu ứng: kháng chết theo và IGF-IIR). Giống như đối với EGFR, Sự tạo tín lập trình, di trú và tăng sản của nó và yếu tố hiệu IGF-IR cũng xãy ra qua các lộ trình mà nhiều tác nhân điều biến tạo tín hiệu có Ras/Raf/ERK và PI3-kinase/AKT. liên quan đã được tìm thấy phản ứng chéo giữa các lộ trình, cung cấp một vai trò trung RTK-c-Kit và điểm gắn kết yếu tố tế bào gốc tâm phức tạp của EGFR, cho đến bây giờ, (SCF) của nó: là một hệ thống thụ thể/gắn kết trong sự chuyển dạng tế bào. Trong ung thư khác, được điều hòa trên dòng (upstream) trong phổi không tế bào nhỏ, sự tạo tín hiệu EGFR hơn 80% các khối u SCLC. Một nghiên cứu về gia tăng đạt được bằng bản sao các gen gia biểu lộ c-Kit trong SCLC đã phân lập c-Kit như tăng, và bằng những đột biến gây hoạt hóa bên một chất chỉ điểm cho sự sống còn gia tăng. trong gen EGFR. Một biến thiên của EGFR đột c-Met: là một RTK khác thường hay biểu lộ biến – bị mất vùng gắn kết ngoại bào – gọi là quá mức trong ung thư phổi tế bào nhỏ. Sự tạo EGFRvIII thường được tìm thấy trong những tín hiệu qua hệ thống thụ thể này đã được ghi tổn thương ác tính khác nhau, gồm khoảng nhận phối hợp với sự tăng trưởng khối u và sự 16% trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Do di căn. Khác với hệ thống c-Kit/SCF, điểm gắn mất vùng gắn kết ngoại bào, làm cho những kết c-Met yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF). thụ thể không có khả năng gắn kết vào bất cứ Những đột biến Ras gây hoạt hóa vùng nào nên thụ thể trở nên chủ đông một (Activating Ras mutations) cách cơ bản và hoàn toàn có khả năng hoạt Như đã trình bày những biệt hóa nội tế hóa xuôi dòng những tác nhân điều biến. bào-liên đới Ras, yếu tố trung gian tạo tín hiệu, với một biểu hiện quá mức cao của 9 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 những đột biến trong gen K-Ras được phát Sự khuyếch đại Myc (Amplification of hiện trong hơn 30% NSCLC, nhưng hiếm hoi Myc) trong SCLC. Protein Ras trở nên hoạt hóa, do Những thành viên của gia đình (tiền) gen gắn kết của Guanine triphosphate (GTP), cho sinh ung c-myc, N-myc và L-myc được khuyếch phép truyền những tín hiệu kích thích tăng đại trong SCLC và NSCLC, đưa đến sự biểu lộ trưởng vào trong nhân tế bào. quá mức của yếu tố sao mã Myc. Tuy nhiên, KRAS là thành viên gia đình RAS thuộc tiền sự phân bố của khuyếch đại Myc vào bệnh gen sinh ung bao gồm: KRAS, NRAS và HRAS ở sinh của ung thư phổi vẫn còn cần được làm người; nó mã hóa protein G với vai trò chủ đạo sáng tỏ them nữa. trong kiểm soát những lộ trình dẫn truyền tình ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) trạng tín hiệu (signal transduction pathways); Những sự tái sắp xếp của thụ thể tyrosine điều hòa tăng triển, biệt hóa và sống còn tế bào. kinase ALK chung nhất dẫn đến sự hòa tan của KRAS giữ vai trò chủ yếu truyền tín hiệu xuôi vùng kinase nội bào với đầu tận amino của vi dòng (downstream signal transduction). quản echinoderm phối hợp protein like 4 Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ và (Echinoderm Microtubule associated protein- những tổn thương ác tính khác, những đột biến Like 4 [EML-4]) xãy ra trong một tiểu nhóm UT điểm gây hoạt hóa trong gen K-Ras dẫn đến sự phổi. Sự tái sắp xếp xuất phát từ một sự nghịch đề kháng với hoạt tính của GAP, do đó chặn lại đảo ngắn trong NST 2p qua đó thành ra một biến protein Ras trong tình trạng hoạt động một cách đổi thường xuyên nhất, intron 13 của EML-4 bị chủ yếu, có khả năng tạo tín hiệu kích hoạt sự chảy ra đến intron 19 của ALK. Nhiều biến đổi tăng trưởng liên tục của sự hòa tan EML-4 ALK đã được phân lập do Biểu lộ quá mức của các peptide thần kinh những chiều dài khác biệt của EML-4, phổ biến (Overexpression of neuropeptides) nhất là exon 1-13 của EML-4 liên kết với exon 20- Sự biểu lộ gia tăng cao độ của những 29 của ALK. Gần đây hơn, những gen thành viên peptide thần kinh khác nhau là một dấu hiệu khác nhau đã được phân lập trong một tiểu xác nhận của ung thư phổi tế bào nhỏ và nhóm của những tái sắp xếp ALK bao gồm KIF5B nhiều chỉ điểm này cũng được phát hiện trong (Kinesin family member 5b), TFG (TRK- fused một số (chủ yếu là biệt hóa kém) những khối gene) và KLC-1 (kinesin ligh chain-1). Hoạt hóa ung thư phổi không tế bào nhỏ. ALK liên kết với tăng triển và ức chế Apoptosis qua trung gian của những lộ trình tạo tín hiệu Những peptide thần kinh biểu lộ một cách RAS/RAF/MAPK1; PI3K /AKT và JAK3- STAT 3. cao độ trong ung thư phổi bao gồm Tái sắp xếp ALK phân lập trong khoảng 40% bradykinin, neuron specific erolase và 1-Dopa NSCLC không chọn lọc. Ức chế ALK bằng TKI, decarboxylase. Gần đây, biểu lộ của yếu tố sao Isotinib, tạo nên đáp ứng mạnh mẽ, đề kháng chép nội tiết thần kinh Achaete-Scutehomolog thuốc phát triển với chứng cứ của một đột biến 1 (ASH1) trong ung thư phổi tế bào nhỏ đã thu điểm thứ phát. hút sự chú ý. ASH-1 bình thường biểu lộ trong ROS1 những tế bào tiền thân thần kinh và hoàn toàn Ros là một tiền gen sinh ung nằm trên NST thiếu vắng trong cơ quan trưởng thành bình 6q22 mã hóa thụ thể TK xuyên màng có đồng thường, nhưng ASH-1 được tái hoạt hóa và tính chất với ALK trong vùng protein kinase của nó. Hoạt hóa ROS1 dẫn đến tạo tín hiệu qua biểu lộ cao trong SCLC trong những khối u những lộ trình PI3K/AKT/mTOR, STAT3 và phổi khác với kiểu hình thần kinh nội tiết. RAS/MAPK/ERK. Những tái sắp xếp ROS1 hình 10 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan như thường gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn, SỰ TẠO TÍN HIỆU KHÁNG TĂNG không bao giờ hút thuốc và thuộc chủng Á châu TRƯỞNG KHÁC THƯỜNG (Aberrant giống như tái sắp xếp ALK. Thêm vào đó, có anti-growth signaling) chứng cứ lâm sàng sớm in vitro rằng UT phổi với Bên cạnh những gen sinh ung, những gen đè tái sắp xếp ROS1 cảm ứng với tác nhân ức chế nén u tác động nhằm phòng ngừa và kiểm soát Kinase Crisotinib. tăng trưởng tế bào thường thông qua một sự RET điều hòa chặt chẽ của chu trình tế bào. Sự ngăn Định vị trên nhiễm sắc thể 10q11.2 và mã trở hoàn toàn tác động ức chế khối u thường đòi hóa một RTK liên quan trong phát triển mào hỏi sự bất hoạt hóa của cả hai allele của gen ức thần kinh. Hư hại RET đã được biết từ lâu giữ chế khối u trong tế bào ung thư. Sự bất hoạt hóa một vai trò trong UT giáp dạng nhú và tủy. kép này thường hay được hoàn tất qua một tiến Nhưng mãi cho tới gần đây hoạt hóa RET qua trình hai bước, có liên quan đến sự chuyển vị sự tái sắp xếp nhiễm sắc thể đã được phân lập nhiễm sắc thể hay sự xóa đưa đến mất tính dị một tỷ lệ nhỏ UT phổi. Tái sắp xếp của RET hình hợp tử, tiếp theo sau bằng một đột biến điểm bất như cũng phối hợp với ADC ở những người hoạt hóa của allele còn lại. Trong những tế bào chưa từng hút thuốc. ung thư phổi, sự mất tính dị hợp tử của những Sự nhắm đích trong liệu pháp thực nghiệm vùng nhiễm sắc thể phân biệt thường được phát của yếu tố tăng trưởng và gen sinh ung hiện và nhiều vùng như thế này che dấu những trong ung thư phổi gen mã hóa những tác nhân ức chế khối u trung tâm được cho là có liên đới đến tiến trình bệnh Sự hiểu biết ngày càng nhiều về đặc tính sinh học của ung thư. của những phân tử yếu tố tăng trưởng và những gen sinh ung cho phép phát triển Những đột biến TP53. phương pháp trị liệu mới nhắm đích khởi Gen p53 định vị bên trong nhiễm sắc thể 17 động tiến trình tăng trưởng và lộ trình tạo (17p13), thường bị đột biến hoặc tổn thương khối u. Một nghiên cứu tập trung vào phần trong ung thư phổi, đặc biệt trong SCLC và ung quan trọng trong những năm gần đây là sự thư tế bào vãy. nhắm đích liệu pháp đối với EGFR trong ung Men tế bào MDM2, như một phần tử gắn kết thư phổi không tế bào nhỏ. Có 2 chiến lược p53, đóng vai trò quan trọng trong điều hòa xuôi chung để ức chế sự tạo tín hiệu qua EGFR. dòng của p53. Sự tương tác MDM2-p53 phát Một là ngăn chận tại những vị trí của điểm sinh một quai phản hồi gãy vỡ và tổng hợp p53- gắn kết (thường bằng những kháng thể đơn MDM2 bên trong tế bào. dòng) và thứ hai là ức chế trực tiếp hoạt tính P53 hoạt tính điều hòa sự sao chép một số của vùng tyrosine kinase nội tế bào. Đối với gen liên quan đến kiểm soát chu trình tế bào. cách thứ nhất, Cetuximab là kháng thể EGFR Hoạt hóa p53 cũng tạo nên sự chết theo lập trình đơn dòng được nhân tính hóa. Hai chất ức chế qua hoạt hóa một số tác nhân trung gian (bao RTK triển vọng lâm sàng là Erlotinib và gồm Bax) và ức chế sự hình thành mạch máu Gefetinib. Ngoài ra, trong ADC phổi người Á bằng hoạt hóa gen gây mã hóa yếu tố kháng sinh châu, sự tái sắp xếp ALK được thấy trong mạch. Vai trò dự hậu của những đột biến p53 khoảng 7% bệnh nhân. Những khối u phổi gợi y đột biến p53 dẫn đến một dự hậu xấu hơn mang tái sắp xếp EML 4-ALK đáp ứng với TKI trong NSCLC. đặc biệt có tên crisotinib. 11 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 RB và p16INK4a đột biến RASSFIA, gen ứng viên ức chế u khác, trú Dòng thác tạo tín hiệu ức chế khối u trung trong NST 3p (vị trí 3.21). Gen này bị bất hoạt tâm là lộ trình p16INK4a / CDK-cyclin-D/RB. Gen trong hầu như tất cả các SCLC và hơn 60% ức chế khối u nguyên bào võng mạc (RB) định ví NSCLC. tại 13q14 mã hóa một yếu tố sao chép liên quan Một số gen khác trú trong vùng thường bị đến sự điều hòa việc chuyển từ pha G1 sang S xóa của NST 3p, nhưng còn tồn tại cần được biết trong chu trình tế bào. Hoạt tính gây ức chế khối về vai trò trong đè nén khối u. u của Rb lệ thuộc vào mức độ phosphoryl hóa Điều trị thực nghiệm: Tái dẫn nhập tác của nó. Trong tình trạng phosphoryl hóa thấp, nhân ức chế khối u Rb gắn kết và ức chế hoạt tính của những phần Do sự mất hoạt tính của một số những lộ tử gắn kết khác nhau, bao gồm những thành trình ức chế khối u là một đặc tính biệt lập của phần của gia đình E2F của các yếu tố sao mã. ung thư phổi ở người, sự tái phơi bày của hoạt Nhờ sự phosphoryl hóa của Rb, E2F được phóng tính ức chế khối u là một chiến lược lôi cuốn đối thích và hoạt hóa đưa đến sự sao chép của với can thiệp trị liệu. Do đó, liệu pháp gen thay những gen chịu trách nhiêm trong sự tiến triển thế qua phân bố gen ức chế đã bị mất đến khối u của chu trình tế bào từ G1 sang pha S. Kết quả là cho những tế bào ung thư trở nên ngày càng lôi Rb trong tình trạng phosphoryl hóa thấp, phục cuốn nhà nghiên cứu. Hầu hết những báo cáo về vụ như một tác nhân ức chế khối u. liệu pháp gen thay thế những tác nhân ức chế Sự tạo tín hiệu TGF-β lạc chỗ khối u của ung thư phổi đều liên quan đến sự tái Thụ thể yếu tố tăng trưởng gây chuyển dạng phơi bày của gen TP53 trong ung thư phổi β (TGF-β) cũng thường bị ảnh hưởng trong ung không tế bào nhỏ mà một số những nghiên cứu thư phổi. Hiệu ứng của sự tạo tín hiệu bởi TGF-β lâm sàng đã được đề xuất. Tuy vậy, giới hạn của hầu như phối hợp với ức chế tăng trưởng trong gen liệu pháp là sự phân bố kém cỏi những gen nhiều loại tế bào. Những hiệu ứng ức chế tăng có tính trị liệu đến những tế bào ung thư. Một trưởng của sự tạo tín hiệu TGF-β phối hợp sự ức trở ngại lớn của việc sử dụng virus để phân bố chế biểu lộ và tập hợp của một số những cấu gen là sự phơi bày những đáp ứng miễn dịch phần cyclin/CDK chịu trách nhiệm cho sự hoạt kháng lại virus từ bệnh nhân, dẫn đến sự sản hóa Rb. xuất những kháng thể kháng virus làm phá hủy Mất nhiễm sắc thể 3p và những gen liên và giới hạn hiệu quả của những liệu pháp. quan Những cỗ xe mới phân bố không phải virus cũng đang được phát triển, có thể trong tương Bất thường nhiễm sắc thể thường gặp trong lai, cung cấp một sự thay thế có tiềm năng đối ung thư phổi là sự mất những vùng bên trong với liệu pháp gen. nhiễm sắc thể 3p. Sự mất tính dị hợp tử (LOH) tại nhiễm sắc thể 3p đã được công bố trong 70- CHẾT THEO LẬP TRÌNH TRONG UT 100% các trường hợp ung thư phổi không tế bào PHỔI nhỏ và trong > 90% các trường hợp ung thư phổi Chết theo lập trình là một hình thức chết tế tế bào nhỏ. bào riêng biệt về hình thái và sinh hóa xãy ra Một số gen trong vùng này đã được gợi ý trong những điều kiện sinh lý và bệnh học khác như tác nhân giả định ức chế khối u: Sự mất gen nhau. Nó được đặc trưng hóa bằng hoạt hóa một bộ ba histidine dễ gãy (fragile histidine triad - sự kiện đặc biệt về những tiến trình phân tử tiếp FHIT) định vị tại vị trí 3p14.2 thường gặp trong theo sau qua một số những thay đổi về hình thái ung thư phổi. cũng như sự co lại của tế bào, sự cô đặc của chất 12 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan nhiễm sắc và sự tan rã của tế bào thành những nghiệm lâm sàng nhưng vẫn chưa đủ để minh mảnh nhỏ. chứng giá trị. Chết theo lập trình của tế bào được hoạt hóa Một lớp thuốc mới ức chế PD-1, kích hoạt hệ bởi một gia đình men cystein protease nội tế bào thống miễn dịch tấn công khối u và do đó được được gọi là những caspase. Chúng được tổng sử dung điều tri ung thư: Nivolumab (Opdivo, hợp như những men zymogen và được hoạt hóa Bristol-Meyer Squibb), cũng nhắm đích thụ thể bởi sự chẻ tách protein. Chúng được phân chia PD-1 đã được công nhận tại Nhật bản tháng 7 thành 2 lớp khác biệt : những “caspase khởi năm 2014 và được FDA Hoa kỳ công nhận tháng động” bao gồm những caspase P8, P9 và P10 và 12 năm 2014 điều trị bệnh u hắc bào ác tính di những “caspase phản ứng lại kích thích” bao căn, bệnh non squamous NSCLC và bệnh HCC. gồm P3, P6 và P7. Những tác nhân hoạt hóa và Pembrolizumab (Keytruda, MK-3475, ức chế chịu ảnh hưởng bởi một số protein khác Merck), nhắm đích thụ thể PD-1 được FDA công gồm p53, RB, PTEN, Raf-ERK, PI3K-PKB và nhận 09/2014 điều trị u hắc bào ác tính. Hsp70. Pembrolizumab cũng được dung liệu pháp miễn Survivin gia tăng trong hầu hết NSCLC và dịch kháng PD-1 chữa b ệnh NSCLC, bệnh HCC. đã chứng tỏ rằng thiếu vắng sự biểu lộ của nó có Những thuốc khác trong phát triển giai đạn thể phối hợp với dự hậu được cải thiện. sớm nhắm đích thụ thể PD-1: Pidilizumab Một protein chết tế bào theo lập trình số 1 (Bristol Myers Squibb), và MPDL (Roche). (programmed cell death-1), mang tên PD-1 và SỰ TẠO SINH MẠCH (Angiogenesis) CD279 được mã hóa bởi gen PDCD-1. PD-1 là một thụ thể bề mặt tế bào, thuộc về một siêu gia Sự sinh mạch rất cần thiết cho chức năng của đình miễn dịch và được biểu lộ trên bề mặt tế tế bào cũng như sự sống còn của tất cả các mô, bào T và tiền tế bào B. PD-1 gắn kết với hai do oxy và những chất dinh dưỡng được cung ligand PD-L1 và PD-L2. PD-1 và ligand của nó cấp đến bằng đường mạch máu. Theo cách đóng vai trò quan trọng trong điều hòa dưới tương tự, những khối u phải phát triển khả năng dòng hệ thống miễn dịch thông qua sự hoạt hóa sinh mạch để tiến triển. Khả năng này hình như những tế bào T, nó lần lượt làm giãm sự tự miễn qua sự hoạt hóa những nút sinh mạch. Mổi khi và khởi động sự tự dung nạp. 2 ligand là PD-L1 những nút sinh mạch của khối u được hoạt hóa, và PD-L2 là thành viên của gia đình B7 đồng nó trở nên có khả năng tăng trưởng. Nhiều yếu dâng-1(B7-H1), là một Protein ở người được mã tố tiền và kháng sinh mạch khác nhau đã được hóa bởi gen CD247. Protein PD-L1 được điều phân lập. Những tín hiệu khởi động sự sinh hòa trên dòng trên những đại thực bào và tế bào mạch được làm thí dụ bằng những yếu tố nôi mô tua khi đáp ứng với điều trị lipopolysaccharide mạch máu/khả năng thấm qua mạch (LPS) và yếu tố kích thích-khúm đại thực bào hạt (VEGF/VPF) và yếu tố tăng trưởng nguyên bào (GM-CSF). sợi acid và kiềm (FGF1/FGF2) mà tất cả chúng gắn kết vào thụ thể tyrosine kinase xuyên màng Nhắm đích những lộ trình chết theo lập được biểu lộ qua những tế bào nội mô. VEGF trình được ám chỉ như một tiền yếu tố quan trọng của Điều trị với TNF đã được đảm trách. Tuy một dự hậu xấu của NSCLC nhiên, do những độc tính đã được công bố, tiềm Yếu tố sinh mạch tạo nhắm đích năng về một dược chất trị liệu như TNF thì hãy Sự sinh mạch có tính ức chế thông qua còn bàn cải. Gần đây, những chất tạo kích thích những kháng sinh mạch và/hoặc những chất TRAIL đã được chứng minh qua những thử nhắm đích mạch máu hợp lý, như những chiến 13 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 lược điều trị kháng ung thư mới. Đặc biệt, nhiều tế bào ung thư hoạt hóa một chương trình cho sự quan tâm đã được tập trung vào những VEGF và duy trì telomere, hoạt hóa của một phức hợp VEGFR đích. Những thử nghiệm lâm sàng gần men telomerase, nhưng một tập hợp nhỏ của đây đã cho thấy rằng kháng thể kháng VEGF những tế bào ung thư mất hoạt tính telomerase Bevacizumab kết hợp với hóa trị tiêu chuẩn dòng và bị bất tử hóa bởi một tiến trình được biết như đầu trong ung thư phổi không tế bào nhỏ cung là một sự kéo dài thay thế của telomere. cấp lợi ích sống còn có ý nghĩa về mặt lâm sàng Sự duy trì telomere trong ung thư phổi và thống kê với độc tính chấp nhận được. Thêm Men cốt lỏi telomerase bao gồm một tiểu đơn vào đó, ngày càng có thêm những hợp chất có vị RNA (hTERC) cung cấp một khuôn mẫu cho tính kháng sinh mạch tác động trên nhiều đích: sự tổng hợp telomeric DNA, được tạo thuận lợi Sunitinib, Rigorafenib, Ramucirumab. từ men sao mã ngược ở người (human TIỀM NĂNG SINH ĐÔI VÀ telomerase reverse transcriptase – hTERT). Một TELOMERASE (Replicative potential and số nghiên cứu đã minh chứng rằng hoạt tính telomerase) telomerase gia tăng và những mức độ gia tăng Sau một số những chia cắt, những tế bào, của hTERT mRNA được tìm thấy chính trong được xác định trước, sẽ đi vào tình trạng khủng những bệnh nhân có khối u biệt hóa kém (như là hoảng, một trạng thái có đặc điểm là một sự chết ung thư phổi tế bào nhỏ), bệnh tiến xa và có liên tế bào lan rộng và những lệch lạc nhiễm sắc thể. quan đến tình trạng sống còn kém, gợi ý hoạt Hiện tượng này đã được gọi là định giờ phân tính telomerase là một dấu hiệu dự hậu quan bào và là một phần của điều hòa một cách chặt trọng đối với bệnh nhân ung thư phổi. chẽ sự tăng trưởng tế bào bình thường. Ngược Liệu pháp nhắm đích của telomerase trong lại, những tế bào ung thư nhân giống trong canh UT phổi cấy có tiềm năng không giới hạn về sự phân chia Do vai trò trung tâm của telomerase trong sự tế bào liên tục và được coi như bất tử hóa. chuyển dạng của những tế bào ung thư ở phổi Sự giải thích về mặt phân tử cho sự định giờ và thiếu sự duy trì telomerase trong những mô phân bào nằm trong cấu trúc nhiễm sắc thể và cơ bình thường, ức chế hoạt tính của men này có vẽ chế của sự nhân đôi DNA hướng đến hình thành là một đích hấp dẫn can thiệp trị liệu. những “chuỗi dẫn dắt” (leading) và “chuỗi theo Hợp chất GRN136L, một hợp chất ít sau” (lagging) từ một chuỗi xoắn kép DNA. Do nucleotid gắn kết với tiểu nhóm hTERC của sự tách đôi DNA chỉ có thể theo hướng 3' – 5' cho telomerase, rất giống về cấu trúc, cho nên ức chế nên chỉ có chuỗi dẫn dắt (leading strand) là được reverse transcriptase bằng cách ức chế đường tổng hợp liên tục trong khi chuỗi theo sau vào của hTERT đến mẫu RNA của nó. GRN136L (lagging strand) được tập hợp bằng những đoạn vừa mới đã được ghi nhận là ức chế thành công DNA nhỏ hơn dẫn đến một khoảng trống ở tại hoạt tính telomerase dẫn đến sự rút ngắn đầu cuối 5’ của chuỗi DNA mới tổng hợp, kết telomere, sự giảm thiểu phát triển của những tế quả là mất chất liệu nhiễm sắc trong mỗi chu bào ung thư tuyến in vitro và đề phòng hữu hiệu trình phân bào. Do hiện tượng rút ngắn liên tục sự di căn của khối u vào trong một kiểu hình của DNA tại telomere theo sau sự phân chia tế chuột dị giống. bào, mất sự duy trì telomere sau cùng dẫn đến SỰ XÂM LẤN MÔ VÀ SỰ DI CĂN (Tissue sự gãy vỡ nhiễm sắc thể và sự dính liền nhiễm sắc thể giữa đầu cuối với đầu cuối được minh invasion and metastasis) họa bằng sự chết tế bào trọn khối. Để vượt qua Những tế bào khối u có thể tạo ra một số những giới hạn của sự rút ngắn telomere, những men ly giải protein có thể bẽ gãy cấu trúc gồm 14 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan chất metaloproteinase sườn (matric kiến thức nhằm vào tính phức tạp của sinh học metaloproteinase- MMPs), collagenase, tác nhân ung thư phổi, ứng dụng một cách đứng đắn kiến hoạt hóa urokinase plasminogen (uPA), plasmin, thức này trong sự phát triển những liệu pháp và cathepsin và những chất khác. MMPs đóng một sự tối ưu hóa liệu pháp ung thư phổi là những vai trò chức năng trong sự lan rộng di căn ung mục tiêu cho những năm đến. thư phổi, những MMPs khác tác động đến tiến TAI LIỆU THAM KHẢO trình xâm nhập và di căn, và một sự hiểu biết tốt 1. Adjei AA (2008) “K-ras as a target for lung cancer therapy. J. hơn về những quan hệ của MMPs đến sự xâm Thoracic Oncol; 3 (6 suppl2); 1069 – 75. nhập và sự điều hòa tăng trưởng của các khối u 2. Campbell L, Blackhall F., Thatcher N. (2010) “Gefitinib for the treatment of non small cell lung cancer” Expert Opin nguyên phát và thứ phát có thể giúp thực hiện Pharmacother; 11; 1343 – 57. đầy đủ những việc này như một đích trị liệu 3. Chen Z, Sasaki T, Tan X, et al. (2010) “Inhibition of ALK, kháng ung thư. PI3K/MEK, and HSP90 in murine lung adenocarcinoma induced by EML4-ALK fusion oncogene. Cancer Res; 70(23); Những protease nhắm đích và tiến trình di 9827 – 36. 4. Choi YW, Choi JS, Zheng LT et al. (2007) “Comparative căn genome hybridization array analysis and realtime PCR reveal Người ta cho rằng sự ức chế tiềm năng di genomic alteration in squamous cell carcinoma of the lung. Lung cancer; 55(1); 43 – 51. căn của một khối u bằng tương tác với sự bẽ gãy 5. Hanahan D, Weinberg RA (2011) “Hallmark of cancer: the protein ngoại bào có thể là một đích quan trọng, next generation” Cell 144 (5); 646 – 74. đặc biệt trong quá trính phát triển sớm khối u. 6. Huynh Quyet Thang 2015 “Sinh học phân tử nền tảng trong ung thư” Tạp chí ung thư học Viêt nam 2015; 1; 493 – 500. Những thuốc nhắm đích MMPs đã được thử 7. K.M. Fong, Y. Sekido, A F Gazdar, J D Minna “Lung cancer 9: nghiệm trong lâm sàng, nhưng có một chút hoặc Molecular Biology of lung cancer: clinical implication” Thorax không có hoạt tính trong ung thư phổi. Sự ức chế 2003; 58; 892 – 900. Doi : 10.1136/thorax 58.10.892 8. Kendal J, Liu Q, et al (2007) “Oncogene cooperation and MMPs đã được tập trung một cách đặc biệt trên coamplification of developmental transcription factor genes in MMPs 2 và 9 nhắm đích. Hiện nay, những ức lung cancer. Proc Natl Acad Sci USA; 104 (42); 16663 – 8. 9. Kim YH, Kwei KA, Girard L, et al (2010) “Genomic and chế MMP mới như là CP-471, 358 đang được functional analysis identifies CRKL as an oncogene amplified đánh giá ở pha I và II nghiên cứu trong một số in lung cancer. Oncogene; 29(10); 1421 – 30. những bệnh ác tính bao gồm ung thư phổi. 10. Klein F, Kotb WF, Petersen I, (2009) “Incidence of human papilloma virus in lung cancer” Lung cancer; 65 (1); 13 – 18. KẾT LUẬN 11. Larsen JE, Minna JD “Molecular Biology of Lung cancer: Clinical Implications” Clin. Chest Med 32 (2011) 703 – 740. Những tiến bộ lớn tử nghiên cứu trong Doi 10. 1016/j.ccm.2011.08.003 những thập niên gần đây về sinh học phân đã 12. Lee W, Jiang Z, Liu J, et al (2010) “The mutation spectrum revealed by paired genome sequences from a lung cancer đưa đến hiểu biết khá thấu đáo tường tận những patient. Nature; 465(7297); 473 – 7. lộ trình tín hiệu quan trọng và những trung gian 13. Mackinnon AC, Kopazt J, and Sethi T (2008) “The molecular and cellular biology of lung cancer: identifying novel góp phần vào bệnh sinh ung thư phổi. Cũng mới therapeutic strategies”. British Medical Bulletin; 95; 47 – 61. đây, liệu pháp đầu tiên nhắm đích trực tiếp Doi: 10. 1093/bmb/Idq023. những lộ trình khởi động tăng trưởng được chấp 14. Mascaux C, Jannino N, Martin B et al. (2005) “The role of Ras oncogene in survival of patients with lung cancer: a nhận để điều trị ung thư phổi và nhiều thuốc systematicreviewof the literature with meta-analysis” Br J khác cũng đang được nghiên cứu lâm sàng. Bên Cancer; 92; 131 – 9. cạnh đáp ứng lâm sang tích cực cho một số bệnh 15. Miller YE (2005) “Pathogenesis of lung cancer” Am J Respir cell Mol Biol; Sept 2005;33(3); 216 – 223. nhân với những trị liệu mới, điều hiển nhiên là 16. Poulxen TT, Poulxen HS, Pappot H (2008) “Molecular biology phải hiểu biết thấu đáo cụ thể cơ chế cũng như of lung cancer” Textbook of Lung cancer 2nd Edition; 20 – 34. 17. Sato M, Shames DS, Gazdar AF et al. (2007) “A đích tác dụng của những thuốc mới này nhằm translationalview of the molecular pathogenesis of lung mục đích thiết lập một chiến lược điều trị cá thể cancer” L. Thoracic Oncology; 4; 327 – 43. hóa phù hợp: điều trị trúng đích cho bệnh nhân 18. Yano S, et al. (2006) “Current status and perspective of angiogenesis and antivascular therapeutic strategy: non small ung thư phổi. Thụ đắc một cách xác thực những cell lung cancer” Int J Clin Oncol; 11; 73 – 81. 15