Biến cố bất lợi trên bệnh nhân u lympho không hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa điều trị với Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab tại Bệnh viện Chợ Rẫy

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 489 BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN U LYMPHO KHÔNG HODGKIN NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA ĐIỀU TRỊ VỚI METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY Hoàng Thị Thuý Hà*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Trường Sơn**, Phạm Quang Vinh*** TÓM TẮT Đặt vấn đề: U lympho không Hodgkin (ULKH) não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa là một biến thể hiếm gặp của ULKH ngoài hạch. Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab là phương pháp điều trị có hiệu quả và an toàn. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đối tượng gồm 73 bệnh nhân (BN) được chẩn đoán ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa, đồng ý hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab. Nghiên cứu mô tả tiến cứu. Kết quả: Trong 3 năm 2015-2017, chúng tôi điều trị 73 bệnh nhân ULKH não nguyên phát bằng phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab ghi nhận kết quả như sau: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng toàn bộ sau hóa trị là 60,3% và 79,5%. Biến cố bất lợi thường gặp ở mức độ 1-2 và kiểm soát được như tổn thương niêm mạc, tác dụng phụ toàn thân ( nôn/ buồn nôn, mệt mỏi), tăng men gan chủ yếu mức độ 1 - 2. Tổn thương thận cấp gặp ở 4,1% BN và hồi phục hoàn toàn sau ngưng thuốc. Nhiễm trùng gặp tỷ lệ khá cao đặc biệt là nhiễm trùng hầu họng, nhiễm trùng đường tiểu dưới, viêm phổi (36,8%). Kết luận: Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab là phác đồ có hiệu quả và dung nạp tốt. Từ khóa: u Lympho không Hodgkin não nguyên phát, biến cố bất lợi ABSTRACT ADVERSE EVENTS OF HIGH DOSE METHOTREXATE IN COMBINATION WITH RITUXIMAB FOR TREATMENTE OF NEWLY DIAGNOSED PRIMARY CEREBRAL DIFUSE LARGE B CELL LYMPHOMA AT HEMATOLOGY DEPARTMENT IN CHO RAY HOSPITAL Hoang Thi Thuy Ha, Tran Thanh Tung, Nguyen Trunog Son, Pham Quang Vinh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 489 - 496 Background: Primary cerebral diffuse large B cell lymphoma is an uncommon variant of extranodal non – Hodgkin lymphoma. High – dose Methotrexate combined with Rituximab is a safe and effective therapy. Method: Subject: 73 Patients who have been diagnosed to be affected by primary cerebral lymphoma, agreed to use chemotherapy by high – dose Methotrexate with Rituximab regimen. Research method: prospective descriptive study. Results: From 2015 to 2017, we have researched 73 patients of primary cerebral lymphoma, treated by high – dose Methotrexate with Rituximab regimen, with following result: the rate of complete and overall response was 60,3 % and 79.5% respectly. The major adverse events were grade 1-2 and controllable including mucitis, general disordes (nausea/ vomiting, fatigue), liver toxicities grade 1-2. Acute kidney injury were identified in 4.1% and completely recovered. High prevalance of infection were observed including mucosal, urinary tract infection and pneumonia (36.8%). *Bệnh viện Chợ Rẫy **Bộ Y tế ***Đại học Y Hà Nội Tác giả liên lạc: ThS.BS. Hoàng Thị Thúy Hà ĐT: 0908456307 Email: thuyhado@yahoo.com.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 490 Conclusion: High – dose Methotrexate combined with Rituximab showed a good efficacy and safety profile in management of primary cerebral diffuse large B cell lymphoma. Keywords: primary cerebral diffuse large B cell Lymphoma, adverse event ĐẶT VẤN ĐỀ U lympho không Hodgkin (ULKH) nguyên phát hệ thần kinh trung ương là một biến thể không phổ biến của ULKH ngoài hạch, biểu hiện ở não, màng não mềm, mắt hay tủy sống mà không có bất kỳ dấu hiệu nào của ULKH hệ thống và được xem là một bệnh khá hiếm, khoảng 0,01% ULKH ngoài hạch theo nghiên cứu Aozasa và cộng sự năm 1996. Theo thống kê hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường hợp mới mắc/10 triệu người. ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương nếu không điều trị sẽ tử vong nhanh chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán. Xạ trị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó là những biến chứng trễ đặc biệt ở những bệnh nhân (BN) lớn tuổi, do đó gây giảm chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên thời gian sống trung bình sẽ tăng lên 42 tháng nếu được hóa trị kết hợp hoặc hóa trị đơn thuần. Mặc dù có nhiều phác đồ hóa trị giúp kéo dài thời gian sống nhưng bệnh vẫn không chữa khỏi, có khuynh hướng tái phát và thậm chí gây tử vong. Methotrexate (MTX) có thể qua hàng rào máu não, cho đến nay là tác nhân đơn trị có tác dụng nhiều nhất trong ULKH hệ thần kinh trung ương. Ferreri AJ, Shibamoto Y chứng minh rằng nhiều phác đồ hóa trị phối hợp với MTX liều cao (≥500 mg/m2) hoặc MTX liều cao đơn thuần có hiệu quả hơn trong việc kéo dài thời gian sống và chất lượng cuộc sống của BN so với những phác đồ không có MTX. Rituximab- liệu pháp điều trị nhắm đích với mục tiêu là kháng nguyên CD20 có mặt ở BN ULKH tế bào B. Kết quả điều trị của ULKH đã được cải thiện đáng kể trong những năm gần đây kể từ kỷ nguyên Rituximab. Nhiều nghiên cứu cho thấy điều trị ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương với MTX liều cao phối hợp Rituximab mang lại hiệu quả cao hơn so với điều trị MTX đơn độc(4,10). ULKH não nguyên phát chiếm đến 80% ULKH nguyên phát hệ thần kinh với đặc điểm mô bệnh học chủ yếu là tế bào B lớn lan toả. Số BN mới hàng năm chẩn đoán ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa tại Khoa Huyết học- bệnh viện Chợ Rẫy chiếm khoảng 4% tổng số BN ULKH mới. Tỷ lệ này có xu hướng tăng dần và đây cũng là tỷ lệ khá cao so với dịch tễ chung (0,4% ULKH). Từ năm 2008, Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy đã bắt đầu áp dụng phác đồ hoá trị MTX liều cao điều trị bệnh từ một vài trường hợp/năm. Đến nay, phác đồ hoá trị MTX liều cao phối hợp với Rituximab đã là một phương pháp điều trị thường qui ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa và đã mang lại hiệu quả cao hơn những phương pháp điều trị trước đây. MTX liều cao là phác đồ khá an toàn, tuy nhiên MTX liều cao cũng có một số biến cố bất lợi, đặc biệt là gây độc thận, loét niêm mạc, suy tủy, viêm gan và độc tính thần kinh. Tổn thương thận cấp do hoại tử ống thận gây ra bởi MTX liều cao thường hiếm gặp, tỷ lệ khoảng 2-4% nhưng là biến chứng nghiêm trọng đe dọa tính mạng. Do vậy lựa chọn liều thuốc phù hợp trên mỗi trường hợp bệnh, đặc biệt là bệnh nhân lớn tuổi, chức năng thận giảm, đòi hỏi các bác sĩ lâm sàng cần có kiến thức và kinh nghiệm. Bên cạnh đó, việc theo dõi sát những tác dụng không mong muốn rất quan trọng có ý nghĩa trong quyết định giảm liều hoặc ngưng thuốc. Ngoài ra khi chỉ định MTX liều cao cho bệnh nhân, cần phải bù đủ nước- điện giải, kiềm hóa nước tiểu, trung hòa MTX bằng leucovorin để giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc(8). Rituximab đơn trị được chứng minh an toàn trên bệnh nhân, ngoài tỷ lệ nhỏ gây ra những biến cố sớm liên quan đến tiêm truyền, cần lưu ý thuốc có thể gây tái hoạt viêm gan B ở những BN có HBsAg hoặc anti- HBc dương tính. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 491 Vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu “Đánh giá những biến cố bất lợi trên bệnh nhân ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa điều trị với Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab tại bệnh viện Chợ Rẫy”. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng BN đến điều trị tại khoa Huyết học BV Chợ Rẫy với chẩn đoán ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa, đồng ý hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab. Tiêu chuẩn loại trừ Độ lọc cầu thận < 60ml/phút. BN chống chỉ định đa dịch truyền. Tràn dịch màng phổi, màng bụng, màng tim hoặc phù chi. AST, Alkaline Phosphatase hoặc bilirubin > 2 lần giới hạn trên bình thường. Anti – HIV (+). Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Tiến cứu mô tả cắt ngang. Thời gian từ tháng 1/2015 đến tháng 12/2017. Cỡ mẫu Công thức tính cỡ mẫu: n = Z2 (1 – α/2) * p(1-p)/d2 Trong đó: n số BN tham gia vào NC, chọn p = 95%. Z( 1- α/2): hệ số giới hạn độ tin cậy 95%, tra bảng Z( 1- α/2) = 1,96(α = 0,05). p: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trung bình là p=50%; d: độ chính xác tuyệt đối của p, chấp nhận d = 10%. Từ công thức trên tính được: n = 49. Vậy cỡ mẫu tối thiểu là 49. Phương pháp thực hiện Chẩn đoán xác định bệnh Sinh thiết (mổ lấy trọn khối u, bán phần, khung định vị 3 chiều) khảo sát giải phẫu bệnh lý, hóa mô miễn dịch tế bào. Khảo sát loại trừ vị trí tổn thương nguyên phát: CT - Scan, MRI, PET- CT, tủy đồ, chọc dịch não tủy (khảo sát tế bào, đạm). Đánh giá độ lọc cầu thận (CrCl): theo chỉ số Cockcroft - Gault Đánh giá chỉ số tiên lượng bệnh: theo International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). Đánh giá đáp ứng điều trị: CT scan (hoặc MRI, PET-CT), chọc dịch não tủy. Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị theo International Consensus Group Đáp ứng hoàn toàn: Biến mất hoàn toàn các khối u trước đó và bệnh nhân không dùng bất kỳ liều corticosteroid tối thiểu 2 tuần trước đó; và không tổn thương ở mắt; và dịch não tủy bình thường. Đáp ứng hoàn toàn không xác định: đáp ứng hoàn toàn nhưng vẫn còn lệ thuộc corticosteroid. Đáp ứng một phần: Giảm kích thước khối u ≥50%; và/hoặc giảm sự tổn thương ở mắt; và/hoặc dịch não tủy còn tồn tại tế bào ác tính; và/hoặc bệnh nhân còn lệ thuộc corticosteroid. Bệnh tiến triển: Tăng kích thước khối u >25%; hoặc tăng tổn thương ở mắt; hoặc xuất hiện khối u mới. Đánh giá biến cố bất lợi gặp trong quá trình điều trị: theo tiêu chuẩn CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) phiên bản 4.03. Đối với những biến cố không được liệt kê trong CTCAE, sẽ được tính theo thang điểm sau: - Độ 1: nhẹ - Độ 2: trung bình. - Độ 3: nặng. - Độ 4: đe dọa tính mạng. - Độ 5: tử vong. Phác đồ: theo BCCA (BC Cancer Agency: Chemotherapy Protocols). Cách kiềm hóa nước tiểu: Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 492 + Đa dịch truyền (3 lít/m2 da): 2/3 Glucose 5% + 1/3 Natriclorua 9‰. + Natribicarbonate: 100 mEq cho mỗi lít dịch truyền. + Kalichlorua: 20mEq cho mỗi lít dịch truyền. + Truyền tĩnh mạch tốc độ 125ml/giờ x 4 giờ trước và duy trì 48 giờ sau khi hóa trị. + Nếu pH < 7,0 tiếp tục kiềm hóa đến khi pH >7,0 tiến hành dùng Methotrexate liều cao. - Liều dùng Methotrexate: 8000 mg/m2 truyền tĩnh mạch. - Leucovorine 25 mg (TMC)/6 giờ (sau hóa trị Methotrexate 24 giờ và duy trì 48 giờ sau hóa trị). - Cách giảm liều Methotrexate theo độ lọc cầu thận: + CrCl ≥ 100ml/phút: 8000mg/m2. + CrCl ≥ 85ml/phút: 6800mg/m2. + CrCl ≥ 60ml/phút: 4800mg/m2. Hình 1. Liệu trình điều trị Phác đồ điều trị Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab - Rituximab liều 375 mg/m2, ngày 1 hoặc ngày 2 hoặc bất kì lúc nào nhưng không trễ hơn 72 giờ sau khi điều trị Methotrexate. Rituximab mỗi 2 tuần x 4 liều. Xử lý số liệu nhập số liệu trên phần mềm excel, biến định tính được thống kê theo tần suất, tỷ lệ phần trăm. Các số liệu phân tích trình bày dưới dạng bảng. KẾT QUẢ Qua 3 năm 2015- 2017, chúng tôi có 73 BN ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa được hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab với kết quả như sau: Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng 1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm Số bệnh nhân (n=73) (Tỷ lệ %) Tuổi: trung bình 53,4± 12,7 (15-77) ≥ 60 31 (42,5%) < 60 42 (57,5%) Giới Nam 43 (58,9%) Nữ 30 (41,1%) Chỉ số ECOG 0 – 1 35 (47,9%) 2-3 21 (28,8%) 4 17 (23,3%) Chỉ số IELSG 0 – 1 15 (20,5 %) 2 – 3 46 (63,0 %) 4 – 5 12 (16,5%) Tuổi trung bình của BN là 53 với 57% dưới 60 tuổi. Đa số BN có tổng trạng tốt (ECOG 0-1 chiếm 48%) và yếu tố tiên lượng bệnh trung bình (Bảng 1). Bảng 2. Số chu kì hóa trị Methotrexate Đặc điểm Kết quả Tổng số chu kì hóa trị (chu kì) 426 Số chu kì hóa trị trung bình/bệnh nhân (chu kì/bệnh) 5,85 Số bệnh nhân hóa ≤ 4 chu kì (bệnh nhân) 15 Số bệnh nhân hóa trị >4 chu kì (bệnh nhân) 58 73 BN được hóa trị tổng số 426 chu kì hóa trị. Số chu kì hóa trị trung bình/BN là 5,85. 58 BN hoàn thành trên 4 chu kì (Bảng 2). Đáp ứng bệnh sau 4 và 6-8 chu kì điều trị 15 BN chỉ điều trị được dưới 4 chu kì (trong đó 8 BN tử vong, 4 BN không đáp ứng/tiến triển, Ngày 1 Ngày 2 Ngày 3 Ngày 15 Kiềm hóa nước tiểu Methotrexate Kiềm hóa nước tiểu Leucovorine Kiềm hóa nước tiểu Leucovorine Hóa tiếp đợt 2 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 493 1 BN đáp ứng một phần bỏ điều trị, 2 BN phải ngưng điều trị do chức năng thận giảm). Bảng 3. Đáp ứng sau hóa trị Đáp ứng Sau 4 chu kì Sau 6-8 chu kì Số BN Tỷ lệ % Số BN Tỷ lệ % Hoàn toàn 41 56,2% 44 60,3 % Một phần 20 27,4% 14 19,2% Tiến triển/ kháng trị 04 5,5% 05 6,8% Tử vong 08 10,9% 10 13,7% 58 BN hoàn thành trên 4 chu kì hóa trị. Đánh giá sau 4 chu kì: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn: 56,2 %, đáp ứng 1 phần: 27,4%, đáp ứng toàn bộ: 83,6%. 3 BN hoàn thành 5 chu kì hóa trị (1 BN tiến triển sau 5 chu kì; 1 BN phải ngưng điều trị do chức năng thận giảm; 1 BN bỏ trị). 55 BN hoàn thành đủ 6-8 chu kì. Đánh giá sau hoàn tất hóa trị: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn: 60,3 %; đáp ứng 1 phần: 19,2%; đáp ứng toàn bộ 79,5%; tử vong: 13,7%, tiến triển/kháng trị: 6,8%. Biến cố bất lợi trong quá trình điều trị Bảng 4. Biến cố bất lợi Triệu chứng Số BN (n=73) Tỷ lệ % Nôn/ buồn nôn 73 100% Độ 1-2 Độ 3 70 03 95,9% 4,1% Mệt mỏi (< độ 3) 43 58,9% Giảm cân (độ 1-2) 30 41,1% Chán ăn (<độ 3) 32 43,8% Tổn thương niêm mạc Độ 1-2 Độ 3 12 08 04 16,4% 11% 5,4% Viêm gan B tái hoạt 01 1,4% Viêm phổi 8 10,9% Giảm bạch cầu hạt (Độ 3) 5 6,8% Nhiễm trùng huyết 02 2,7% Nhiểm trùng khác (đường tiểu, da) 08 10,9% Nhiễm trùng hầu họng 09 12,3% Giảm chức năng thận ( <60 ml/phút) 03 4,1% Tăng men gan 03 4,1% Tất cả các BN có triệu chứng buồn nôn/ nôn mức độ nhẹ đến trung bình. Nôn ói mức độ 3 gặp ở 4,1% trên BN có viêm loét dạ dày kèm theo. Đa số BN mệt mỏi, giảm vận động khi hóa trị. Sụt cân ở 41% BN, thường là BN lớn tuổi. Tổn thương niêm mạc khá thường gặp 16,4%, mức độ viêm niêm mạc nặng 5,4%. Tỷ lệ BN giảm bạch cầu hạt <1G/l thấp 6,8%. Số BN viêm phổi khá cao 10,9%. Nhiễm trùng hầu họng 12,3%. 3 BN tổn thương thận cấp phải ngưng hóa trị. BÀN LUẬN Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu Trong 3 năm từ 2015-2017, chúng tôi có 73 BN được chẩn đoán ULKH não nguyên phát điều trị với phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab. Thực tế số BN được chẩn đoán bệnh này lớn hơn nhiều (trên 120 ca), nhưng vì một số BN không đồng ý hoá trị nên không được tuyển chọn vào nghiên cứu. Số BN được chẩn đoán và điều trị bệnh có xu hướng tăng theo thời gian. Năm 2010 chỉ có 1 trường hợp ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa, đến năm 2015-2017 mỗi năm chúng tôi có khoảng gần 30 BN điều trị với phác đồ trên. Nguyên nhân do những tiến bộ của khoa Giải phẫu bệnh trong phân tích hình thái tế bào và phát triển kỹ thuật nhuộm hoá mô miễn dịch giúp chẩn đoán ULKH não nguyên phát ngày càng hoàn thiện và chính xác hơn. Hơn nữa, BN u não ngày càng có xu hướng được chẩn đoán bệnh chính xác nhờ tiến bộ trong phẫu thuật u não như mổ lấy u vi phẫu, sinh thiết định vị giúp càng nhiều người bệnh có cơ hội được tiếp cận phương pháp chẩn đoán và điều trị ít xâm lấn nhất. Độ tuổi trung bình của BN là 53 tuổi (15-77 tuổi), so với các nghiên cứu của các tác giả khác(1,6,7,9) BN của chúng tôi có độ tuổi trung bình trẻ hơn, đây là một điểm khác biệt về dịch tễ của ULKH não nguyên phát ở nước ta. Cũng có thể do BN lớn tuổi không tầm soát bệnh và từ chối phẫu thuật để chẩn đoán nên không phát hiện bệnh. Trong nghiên cứu này, BN lớn tuổi nhất 77 tuổi và bệnh nhân cũng hoàn thành được 6 chu kì hóa trị với kết quả đạt lui bệnh hoàn toàn. Về phân bố giới tính, chỉ số ECOG, đặc điểm tế bào học của nhóm bệnh nhân của chúng tôi Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 494 cũng tương đồng với đặc điểm chung của nghiên cứu của nhiều tác giả khác(1,7). Đáp ứng điều trị sau điều trị tấn công Methotrexate có thể qua hàng rào máu não, cho đến nay là tác nhân có tác dụng nhiều nhất trong ULKH não. Do vậy điều trị Methotrexate liều cao là phác đồ điều trị tấn công chủ lực đối với hầu hết các BN và là phác đồ khá an toàn cho người lớn tuổi hoặc suy thận mức độ nhẹ đến trung bình. Liều điều trị được điều chỉnh cho phù hợp với từng trường hợp cụ thể. Khoa huyết học áp dụng phác đồ điều trị Methotrexate liều cao từ năm 2008 và 2 năm đầu chỉ có 9 BN được điều trị với phác đồ trên. Đến năm 2010, chúng tôi bắt đầu áp dụng điều trị phối hợp Rituximab cho bệnh nhân ULKH não tế bào B. Trong 3 năm 2010-2012, chỉ có 6 BN sử dụng phác đồ này và tăng dần theo thời gian. Qua tổng kết, chúng tôi thấy hiệu quả điều trị của nhóm BN sử dụng Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab tốt hơn nhóm chỉ điều trị Methotrexate đơn độc. Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy thêm Rituximab vào phác đồ có Methotrexate liều cao dung nạp tốt và mang lại hiệu quả tốt hơn(7,5). Rituximab được khuyến cáo trong tất cả các trường hợp ULKH tế bào B có CD 20 dương tính dù cơ chế tác dụng trên hệ thần kinh trung ương còn nhiều tranh cãi. Có rất nhiều phác đồ phối hợp Methotrexate liều cao với hóa trị như Temolozomide, Cytarabin liều cao, Thiotepa, ghép tế bào gốc Các phác đồ càng phối hợp nhiều thuốc và liều cao cho kết quả đáp ứng tốt tuy nhiên độc tính gặp phải nhiều và đòi hỏi cần có cơ sở điều trị vô trùng. Vì vậy lựa chọn phác đồ Methotrexate phối hợp Rituximab là một phác đồ cho kết quả đáp ứng và dung nạp tốt, phù hợp với cơ sở và thể trạng BN tại bệnh viện Chợ Rẫy. 73 bệnh nhân đã hoàn thành 426 chu kì hóa trị, trung bình 5,85 chu kì/BN. 15 trường hợp chỉ hoàn thành được <4 chu kì hóa trị (8 BN tử vong, 4 bệnh tiến triển/không đáp ứng cần xạ trị, 2 BN ngưng điều trị do giảm chức năng thận, 1 bỏ trị). 58 trường hợp hoàn thành trên 4 chu kì hóa trị với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng toàn bộ sau hoá trị là 60,3% và 79,5%. Kết quả đáp ứng hoàn toàn của nhóm BN của chúng tôi thấp hơn tác giả Batchelor et al 2003 (74%), nhưng cao hơn tác giả Herrlinger et al 2002, 2005 (35%), tương đương tác giả Matthias Holdhoff(6,7). Tỷ lệ tử vong trong quá trình điều trị trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn các tác giả khác. Có 10 BN (13,7%) tử vong trong quá trình điều trị, chủ yếu là tử vong sau 1 đến 2 chu kì hoá trị. Nguyên nhân tử vong do không đáp ứng điều trị, bệnh tiến triển, viêm phổi bệnh viện, nhiễm trùng huyết đặc biệt gặp ở người lớn tuổi, thể trạng yếu, sức đề kháng giảm và những BN sau phẫu thuật lấy u lớn hoặc bệnh nhân hôn mê, suy hô hấp kéo dài. Những BN không đáp ứng/ tiến triển (6,8%) thường là những BN lớn tuổi, thể trạng yếu hoặc có vị trị tổn thương sâu, có lẽ do thuốc khó thâm nhập qua hàng rào máu não tại các vị trí này, và hóa trị phải giảm liều nên hiệu quả điều trị không tốt. Biến cố bất lợi trong quá trình điều trị MTX là chất ức chế cạnh tranh với enzyme dihydrofolate reductase, men này xúc tác sự biến đổi acid folic thành tetrahydrofolate, do vậy ức chế tổng hợp DNA và tăng sinh tế bào. Thời gian bán thải của thuốc từ 4-5 giờ. MTX được đào thải qua thận, 60-95% được đào thải nguyên dạng, do vậy giảm độ lọc cầu thận hoặc giảm tiết ở ống thận có thể dẫn đến ngộ độc MTX. MTX và các chất chuyển hóa của nó ít tan trong nước tiểu có tính acid, do đó kiềm hóa nước tiểu phải được thực hiện trước, trong và sau vô thuốc liều cao. Để giảm thiểu tối đa tình trạng ngộ độc MTX, tốt nhất các cơ sở y tế cần định lượng MTX trong máu để có kế hoạch trung hòa MTX bằng leucovorin. Tuy nhiên, tại Chợ Rẫy chúng tôi mới chỉ thực hiện được kỹ thuật này từ năm 2018 nên thời điểm trước đó chúng tôi trung hòa leucovorin theo phác đồ trình bày ở trên. Những trường hợp nghi ngờ ngộ độc MTX ( biểu hiện giảm chức năng thận, loét niêm mạc, đau bụng, tiêu chảy, nôn nhiều), liệu trình điều trị Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 495 leucovorin có thể kéo dài hơn. Một trong những biến cố bất lợi nghiêm trọng của MTX liều cao là tổn thương thận cấp, mặc dù tỷ lệ thấp (2-4%) nhưng lại là biến cố đe dọa tính mạng và cần phải ngưng điều trị MTX. Tổn thương thận cấp được định nghĩa khi Creatine máu tăng trên 0,3 mg/dl hoặc tăng trên 1,5 lần mức bình thường. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 3 trường hợp BN giảm chức năng thận 4,1%): 1 BN xảy ra sau 2 chu kì hóa trị, 1 BN sau 3 chu kì và 1BN sau 5 chu kì. Cả 3 BN trên được ngưng hóa trị và chuyển xạ trị. Sau đó chức năng thận có hồi phục hoàn toàn và các BN trên được xạ trị não toàn bộ. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự một số tác giả (3-5% trong nghiên cứu của Ferreri và CS; 5% trong nghiên cứu của Chamberlain và CS)(3,2). Tăng men gan grade 2 gặp ở 3 BN ( kết quả tương tự nghiên cứu của Ferreri và CS)(3) và bệnh hoàn toàn hồi phục sau khi điều trị hỗ trợ tế bào gan. Các tác dụng phụ toàn thân như mệt mỏi, chán ăn, sụt cân khá thường gặp tuy nhiên ở mức độ nhẹ đến trung bình. Một số trường hợp bệnh chúng tôi rất khó đánh giá do triệu chứng bệnh nặng ngay từ đầu, BN trải qua đại phẫu não, tổn thương triệu chứng thần kinh nặng, hoặc một số trường hợp hôn mê, thở máy kéo dàinên đánh giá biến cố do thuốc hóa trị hay do bệnh nền cúng rất khó khăn. 100% BN của chúng tôi có triệu chứng buồn nôn hoặc nôn, thường ở mức độ nhẹ. Các tác giả khác nghiên cứu thấy tỷ lệ nôn ở BN điều trị MTX liều cao thường dưới 30%-234. Có lẽ chúng tôi cần hoàn thiện hơn phác đồ chống nôn trên BN hóa trị và cần sử dụng thuốc chống nôn tác dụng kéo dài để cải thiện tốt hơn nữa chất lượng sống của bệnh nhân. Tổn thương niêm mạc như loét niêm mạc miệng, tiêu chảy gặp tỷ lệ khá cao gần 20%. So sánh với các tác giả như Ferreri(3), Chambelain(2), nhóm BN của chúng tôi có biến chứng trên cao hơn nhưng thấp hơn kết quả của Zhu và CS (58%)(11). Phần lớn BN viêm niêm mạc mức độ 1- 2. Để giảm những tác dụng phụ trên, tất cả BN của chúng tôi được hướng dẫn chế độ chăm sóc răng miệng, vệ sinh hợp lý tránh bội nhiễm. Số BN giảm bạch cầu hạt độ 3 (<1G/l) không cao (5 BN) nhưng tỷ lệ BN nhiễm trùng trong nghiên cứu của chúng tôi rất cao, đặc biệt nhiễm trùng hầu họng, nhiễm trùng đường tiểu có thể do viêm niêm mạc kèm theo. Hơn nữa, viêm phổi và nhiễm trùng huyết gặp ở 10/73 BN là biến cố bất lợi nghiêm trọng gây tử vong trong quá trình điều trị, nguyên nhân do giảm bạch cầu nặng và tình trạng bất động do di chứng tạo điều kiện cho bội nhiễm. Vì vậy, cần có biện pháp điều trị dự phòng giảm bạch cầu và nhiễm trùng tốt hơn, đặc biệt ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao. Tuy vậy, khi so sánh với nhóm BN ULKH nói chung, tỷ lệ BN gặp biến cố trên không cao hơn. Do vậy chúng tôi cần phải có những biện pháp tích cực hơn nữa về phòng chống nhiễm khuẩn bệnh viện, chiến lược chăm sóc BN tốt hơn, giảm quá tải điều trị nội trú. Hy vọng trong tương lai sẽ có những kết quả khả quan hơn. Có 8 BN có viêm gan virus B trước hóa trị, và 1 BN tái hoạt viêm gan sau khi đã hoàn thành liệu trình điều trị mặc dù tất cả các BN được điều trị dự phòng kháng virus. Tình trạng tái hoạt viêm gan B có khả năng do tác dụng phụ của Rituximab. KẾT LUẬN ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa là một biến thể không phổ biến của ULKH ngoài hạch, đáp ứng và dung nạp tốt với phác đồ điều trị Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab. Qua nghiên cứu chúng tôi ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng toàn bộ sau hóa trị là 60,3% và 79,5%, tỷ lệ tử vong 13,7%. Biến cố bất lợi thường gặp như tổn thương niêm mạc, tác dụng phụ toàn thân (nôn/ buồn nôn, mệt mỏi), tăng men gan chủ yếu mức độ 1 – 2. Tổn thương thận cấp gặp ở 4,1% BN và hồi phục hoàn toàn sau ngưng thuốc. Nhiễm trùng gặp tỷ lệ khá cao đặc biệt là nhiễm trùng hầu họng, nhiễm trùng đường tiểu dưới, viêm phổi (36,8%). Nhiễm Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 496 trùng (viêm phổi và nhiễm trùng huyết) là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trong quá trình điều trị. Các biến cố bất lợi trong quá trình điều trị thường ở mức độ nhẹ- trung bình và kiểm soát được. Cần cải thiện hơn nữa kiểm soát nhiễm khuẩn nhằm giảm tình trạng nhiễm trùng, nâng cao chất lượng điều trị BN ULKH não nguyên phát. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Batchelor T, et al (2003). Treatment of primary CNS lymphoma with Methotrexate and Deferred Radiotherapy: A report of NABTT 96-07. J Clin Oncol 21:1044-1049. 2. Chamberlain MC, et al (2010). High dose methotrexate and rituximab with deferred radiotherapy for newly diagnosis primary B cell CNS lymphoma. Neuro Oncol, 12(7):736-744. 3. Ferreri AJ, et al (2009). High dose cytarabin plus high dose methotrexate versus high dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet, 374:1512-1519. 4. Ferreri AJ, Reni M, Pasini F, et al (2002). A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma. Neurology, 58:1513. 5. Gregory G, Arumugaswamy A, Leung T, et al (2013). Rituximab is associated with improved survival for aggressive B cell CNS lymphoma. Neuro Oncol, 15:1068-1073. 6. Herrlinger U, Schabet M (2005). German cancer society neuro oncology working group NOA – 03 multicenter trial of single – agent high – dose methotrexate for primary central nervous system lymphoma: final report. Ann Neurol, 57:843. 7. Holdhoff. M, et al (2014). High dose Methotrexate with or without Rituximab in Newly diagnosed primary CNS lymphoma. Neurology 83(3):235-239. 8. Howard SC, et al (2016). Preventing and managing toxicities of high dose methotrexate. The Oncologist, 21:1-12. 9. Rubeistein JL, Hsi ED (2013). Intensive chemotherapy and immunotherapy in patients with Newly diagnosed primary CNS lymphoma. CALGB 50202. J Clin Oncol 10/1200. 10. Shibamoto Y, Ogino H, Suzuki G, et al (2008). Primary central nervous system lymphoma in Japan: changes in chinical features, treatment, and prognosis during 1985 – 2004. Neurology Oncol, 10:560. 11. Zhu JJ, et al (2009). High dose methotrexate for elderly patients with primary CNS lymphoma. Neuro Oncol, pp.211- 215. Ngày nhận bài báo: 20/07/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/07/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 497 KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ ĐA U TỦY XƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ 2012 – 2019 Đỗ Quang Linh*, Phan Thị Phượng**, Nguyễn Tuấn Tùng**, Phạm Quang Vinh* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá kết quả lâu dài của cấy ghép tự thân từ tế bào gốc máu ngoại vi trên bệnh nhân đa u tủy xương tại bệnh viện Bạch Mai từ 2012-2019. Đối tượng và phương pháp: Chúng tôi tiến hành phân tích hồi cứu có theo dõi sau ghép trên các bệnh nhân đa u tủy xương trong khoảng thời gian từ tháng 12 năm 2012 đến tháng 6 năm 2019. 31 bệnh nhân đã được điều trị bằng phương pháp hóa trị liệu liều cao sau đó ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và được theo dõi đến thời điểm kết thúc nghiên cứu. Kết quả: Nghiên cứu 31 bệnh nhân đa u tủy xương đã ghép tự thân từ tế bào gốc máu ngoại vi cho thấy độ tuổi trung bình là 54,6, thể bệnh IgG chiếm cao nhất (51,6%), giai đoạn bệnh ISS III chiếm đa số với 67,7%. Thời gian mọc mảnh ghép với bạch cầu trung tính là 12,9 ngày, tiểu cầu là 12,2 ngày. Các tác dụng phụ liên quan hóa trị liệu liều cao và giảm bạch cầu, bao gồm: nôn mửa, loét niêm mạc miệng, tiêu chảy, tăng men gan và nhiễm trùng. Tỷ lệ LBHT sau ghép tăng gần gấp đôi so với trước ghép (83,9% so với 48,4%). Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, đã có 43,3% số bệnh nhân tái phát. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) sau ghép trung bình là 61,3 tháng (khoảng tin cậy 95%: 52,2 tháng – 70,4 tháng). Sau 5 năm, OS đạt 74,2%. Kết luận: Ghép TBG tự thân sau hóa trị liệu liều cao trong điều trị ĐUTX giúp cải thiện đáp ứng lui bệnh, cho kết quả tốt về thời gian sống thêm cho bệnh nhân. Từ khóa: đa u tủy xương, ghép tế bào gốc tự thân ABSTRACT RESULTS OF AUTOLOGOUS HEMATOPOETIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA AT BACH MAI HOSPITAL FROM 2012-2019 Do Quang Linh, Phan Thi Phuong, Nguyen Tuan Tung, Pham Quang Vinh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 497 – 501 Objective: To evaluate the results of autologous transplantation from peripheral blood stem cells (PBSC) on multiple myeloma patients at Bach Mai Hospital from 2012-2019. Methods: A retrospective analysis was made on in multiple myeloma patients in our center from 2012-2019. The 31 patients received autologous hematopoietic stem cell transplantation and review the autologous transplantation of long-term follow-up results. Results: To study 31 multiple myeloma patients with auto-transplantation from PBSC showed that the median age was 54.6 years, the proportion of patients with IgG subtype is the highest (51.6%), rate of patients with stage III-international staging system (ISS) was 67.7%. Average time of neutrophils recovery was 12.9 days, platelets was 12.2 days. Common complications during the transplant-related side effects of high-dose chemotherapy and period WBC reducing, included: vomiting, buccal mucosa ulceration, diarrhea, elevated liver enzymes and infection. The rate of CR after transplantation increased compared to post-transplantation (83.9% to 48.4%). At the end of the study, 43.3% of patients had relapses. Median overall survival (OS) was 61.3 months (95%CI: 52.2-70.4). OS at 5 years of patients was 74.2%. *Trường Đại học Y Hà Nội **Bệnh viện Bạch Mai Tác giả liên lạc: BS. Đỗ Quang Linh ĐT: 0368014504 Email: nonolunpro@gmail.com