Bệnh lý đường tiêu hóa do cytomegalovirus sau ghép thận

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 Tổng Quan Chuyên Đề Niệu - Thận 5 BỆNH LÝ ĐƯỜNG TIÊU HÓA DO CYTOMEGALOVIRUS SAU GHÉP THẬN Nguyễn Thị Thanh Thùy*, Võ Thị Ngọt*, Tạ Phương Dung* GIỚI THIỆU Cytomegalovirus (CMV) vẫn là nhiễm virus quan trọng nhất sau ghép thận(14, 12, 23). Nếu không điều trị phòng ngừa, 40 – 100% bệnh nhân ghép thận bị nhiễm CMV và đến 67% bệnh nhân bị bệnh CMV. Với những chiến lược phòng ngừa hiện nay, tỉ lệ giảm còn 17 – 92% và 0 – 37% ở bệnh nhân ghép thận. Tần suất mắc cao hơn sau ghép thận tụy. Nhiễm virus và bệnh thường xảy ra nhiều nhất ở 100 ngày đầu tiên sau ghép, thời điểm bệnh nhân được dùng ức chế miễn dịch liều cao nhất. Ở bệnh nhân ghép thận, bệnh CMV được biểu hiện là hội chứng nhiễm CMV, đặc trưng bởi sốt, giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu, và suy nhược, hoặc bệnh xâm lấn mô (viêm phổi, bệnh đường tiêu hóa, viêm gan, viêm tụy, viêm não, viêm màng mạch võng mạc, viêm cơ tim, viêm thận, viêm bàng quang hoặc bệnh vùng da niêm)(14). Bệnh Cytomegalovirus đường tiêu hóa (CMV đường tiêu hóa) là biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất của bệnh CMV xâm lấn mô sau ghép, thường xuất hiện muộn, sau 100 ngày sau ghép, sau khi ngưng điều trị dự phòng và đón đầu(12,19,20, 25). Ở bệnh nhân sơ nhiễm, 42% có biểu hiện ở đường tiêu hóa. Mức độ tổn thương đường tiêu hóa là yếu tố tiên đoán tái phát sau điều trị. 27% bệnh nhân tái phát trong vòng 3 tháng sau khi kết thúc điều trị kháng virus nếu tổn thương lan rộng ở cả đường tiêu hóa trên và dưới. Trên những bệnh nhân này, bệnh CMV đường tiêu hóa không điều trị sẽ làm gia tăng bệnh suất và tử suất do biến chứng xuất huyết tiêu hóa và thủng ruột. HUMAN CMV(14) Cytomegalovirus (CMV) là tác nhân gây nhiễm trùng cơ hội thường gặp nhất sau ghép thận, gây nhiều biến chứng và tử vong cho bệnh nhân(23). Đây cũng là tác nhân gây bệnh duy nhất và quan trọng nhất ảnh hưởng đến kết quả ghép. Nó có ảnh hưởng trực tiếp lẫn gián tiếp trên bệnh nhân ghép thận. Human CMV hoặc human herpesvirus 5 là virus chuỗi đôi DNA phổ biến thuộc họ betaherpesvirinae. Tỉ lệ huyết thanh dương tính với CMV trong dân số từ 30 – 97% và tăng theo tuổi. CMV có thể lây qua nước bọt, nước tiểu, quan hệ tình dục, nhau thai, cho con bú, truyền máu, ghép tạng đặc, hoặc ghép tế bào máu gốc(14). Sau khi sơ nhiễm, virus sống ẩn dật lâu dài trong người ký chủ. Tái hoạt định kì với sự sản xuất và ly giải virus xảy ra ở cả người có hệ miễn dịch bình thường lẫn suy giảm miễn dịch. Việc này cũng thường gặp ở bệnh nhân ghép tạng đặc. Sự tái hoạt CVM tiềm ẩn thường xảy ra thông qua sự hoạt hóa của gen sao chép virus “immediate-early (ie)”. Tổn thương thiếu máu * Khoa Thận nội – Miễn dịch ghép BVND 115 Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Thị Thanh Thùy. ĐT: 0903103994. Email: ngthanhthuy78@gmail.com Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 3 * 2016 Chuyên Đề Niệu - Thận 6 tái tưới máu giúp cho sự nhân lên của virus thông qua tái hoạt những chủng hiếu khí – qua trung gian tái hoạt protein activator 1. Stress (thông qua catecholamines), viêm (qua prostaglandins) và một số thuốc (pentoxyfylline và catecholamines) hoạt hóa gen sao chép virus thông qua con đường cAMP. CMV là một kháng nguyên mạnh, và việc nhiễm chúng gây ra đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể. Đầu tiên, sự hoạt hóa đáp ứng miễn dịch thông qua tế bào B dẫn đến hình thành các kháng thể immunoglobulin M (IgM), IgG và IgA. Tuy nhiên, do virus nhân lên bên trong tế bào, những kháng thể này không giúp bảo vệ chống lại CMV. Đáp ứng miễn dịch tế bào thông qua tế bào T CD4+ và T CD8+ đặc hiệu chống CMV giúp kiểm soát sự nhân lên của virus và giúp bảo vệ lâu dài tránh mắc bệnh CMV. Tuy nhiên, CMV có tính điều hòa miễn dịch, ảnh hưởng đến sự sản xuất nhiều cytokin và chemokine, những chất này ức chế sự đáp ứng của tế bào T và tế bào diệt tự nhiên, cũng như đáp ứng miễn dịch thể dịch. Ở người có hệ miễn dịch bình thường, nhiễm CMV tiên phát thường không triệu chứng, mặc dù cũng có vài trường hợp biểu hiện hội chứng giống cúm. Ngược lại, ở bệnh nhân bị ức chế miễn dịch, nhiễm CMV tiên phát, tái hoạt nhiễm trùng tiềm ẩn, hoặc tái nhiễm chuỗi khác thường gây ra bệnh CMV. Ảnh hưởng của nhiễm CMV trên bệnh nhân ghép tạng được chia thành hai loại: tác động trực tiếp của nhiễm trùng gây hội chứng giống cúm hoặc bệnh xâm lấn mô, và tác động gián tiếp, hậu quả của việc nhiễm virus trong thời gian dài và nguyên nhân một phần do đáp ứng miễn dịch của ký chủ(8, 22). Tác động này gồm cấp tính (thải ghép cấp, tiểu đường mới khởi phát, nhiễm trùng cơ hội) và lâu dài (suy chức năng mảnh ghép, sống còn). NGUY CƠ CMV Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN Nguy cơ nhiễm và bệnh CMV phụ thuộc mạnh mẽ vào tình trạng huyết thanh học CMV của người cho (D) và người nhận (R). Người nhận CMV âm, người cho CMV dương (D+/R- ) là nguy cơ cao nhất, trong khi D+/R+ hoặc D- /R+ là nguy cơ trung bình. Ghép cặp D-/R- là nguy cơ thấp nhất, với tỉ lệ bệnh CMV < 5%, cho thấy người nhận chỉ nhận máu CMV âm, hoặc máu đã diệt hết bạch cầu trong và sau ghép(16). Do đó, cần điều trị phòng ngừa ở tất cả bệnh nhân D+/R-, D+/R+ và D-/R+, uống ganciclovir hoặc valganciclovir ít nhất 3 tháng sau ghép, và 6 tuần sau điều trị với kháng thể triệt tiêu lympho bào (ATG)(15, 16). Ghép tim, gan, thận (8 - 35%) nguy cơ bị bệnh CMV nhiều hơn ghép tụy, tụy-thận (50%), và nhiều hơn nữa so với ghép phổi, phổi-tim (70%)(14). Loại thuốc và liều dùng ức chế miễn dịch cũng ảnh hưởng lên tỉ lệ và độ nặng của bệnh CMV(5, 6, 8). Cyclosporin tăng nguy cơ bệnh CMV, trong khi sirolimus lại có tác dụng bảo vệ. Ảnh hưởng của mycophenolate còn đang bàn cãi. Dùng kháng thể kháng lympho bào (antithymocyte globulin hoặc muromonab CD3) làm tăng 2-5 lần bệnh CMV, trong khi basiliximab và daclizumab không làm tăng tỉ lệ bệnh. Những yếu tố khác gồm bất tương hợp HLA-B và HLA-DR, thải ghép cấp, tải lượng virus máu ban đầu và tốc độ tăng virus máu, miễn dịch tế bào CD4 và CD8 đặc hiệu CMV, và kháng thể (14). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 Tổng Quan Chuyên Đề Niệu - Thận 7 BỆNH CMV ĐƯỜNG TIÊU HÓA Đường tiêu hóa là nơi thường mắc bệnh CMV trên bệnh nhân ghép tạng(12, 19, 20). Trên lâm sàng nghi ngờ bệnh đường tiêu hóa do CMV khi bệnh khởi phát ở bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch, tuy nhiên cũng có thể xảy ra ở người có hệ miễn dịch bình thường nhưng rất hiếm. Mặc dù bệnh CMV đường tiêu hóa hầu hết do tái hoạt nhiễm CMV tiềm ẩn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, nhiễm CMV mới hoặc tái nhiễm chuỗi DNA khác của CMV cũng có thể gây bệnh đường tiêu hóa ở nhóm bệnh nhân này. Bệnh CMV đường tiêu hóa được phân loại thành viêm dạ dày ruột, viêm tá tràng, viêm hồi tràng, viêm đại tràng, viêm trực tràng hoặc làm nặng thêm bệnh viêm ống tiêu hóa (inflammatory bowel disease). Ngoài ra, viêm gan, viêm tụy và bệnh lý đường mật (viêm túi mật, viêm đường mật và hẹp nhú Vater) do CMV cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân ghép tạng đặc. Triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu. Bệnh nhân thường có những triệu chứng sau: sốt, chán ăn, suy nhược, sụt cân, mất nước, đau bụng lan tỏa hoặc khu trú vùng bụng dưới, bụng đề kháng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy phân nước kéo dài, tiêu phân máu, táo bón(20, 25). Ở bệnh nhân sau ghép thận, nếu có tiêu chảy cần chẩn đoán phân biệt với những nguyên nhân khác ngoài nhiễm CMV gồm tác dụng phụ của thuốc ức chế miễn dịch (mycophenolate mofetil, enteric-coated mycophenolate sodium, tacrolimus, mTOR), nhiễm trùng (Clostridium difficile, Campylobacter, E.coli, Samonella, v.v.), nhiễm virus (Norovirus, Rotavirus, v.v.), nhiễm nấm và kí sinh trùng, những nguyên nhân khác như những bệnh đi kèm (đái tháo đường, ure huyết), tăng sinh lympho sau ghép, những thuốc khác (colchicin, allopurinol, kháng sinh, hạ áp, statin, thuốc viên hạ đường huyết, sắt)(2,4,18). Ngoài ra còn do bệnh viêm ống tiêu hóa mới xuất hiện sau ghép, bệnh mảnh ghép chống ký chủ. Khám lâm sàng có những dấu hiệu ở bụng khác nhau tùy vào giai đoạn bệnh. Không có dấu hiệu gì vào giai đoạn sớm của bệnh. Đau nhẹ ở đại tràng xuống và đại tràng sigma khi ruột đã bị ảnh hưởng. Sốt và có dấu phúc mạc, tiếng nhu động ruột bất thường. Viêm đại tràng do CMV trên bệnh nhân có bệnh viêm ống tiêu hóa từ trước có khả năng gây những biến chứng nặng như toxic megacolon, dò đại tràng – bàng quang, thủng ruột và viêm phúc mạc gây tình trạng bụng ngoại khoa cấp tính(9, 11, 13, 24). Vị trí của bệnh viêm ống tiêu hóa dường như có liên quan đến việc nhiễm CMV hoặc tái hoạt, điều này phù hợp với giả thuyết CMV thường hướng đến tăng sinh trong mô hạt. Viêm toàn bộ ruột già gây ra một vùng lớn niêm mạc bị loét, dẫn đến tăng sinh của CMV. Một số nghiên cứu cho thấy luôn tìm thấy CMV trong mô hạt và những mô loét sâu, cho thấy CMV lan tỏa trong niêm mạc bị viêm thông qua tế bào đơn nhân, sau đó tăng sinh trong niêm mạc. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH Ở bệnh nhân ghép tạng đặc, chẩn đoán nhiễm CMV dựa trên phát hiện CMV trong máu ngoại vi. Chẩn đoán bệnh CMV dựa trên sự hiện diện của dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng “điển hình” của cơ quan đích kèm phát hiện CMV trong máu và/hoặc trong cơ quan bị ảnh hưởng. Huyết thanh học CMV(9,14): tìm kháng thể Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 3 * 2016 Chuyên Đề Niệu - Thận 8 CMV-IgM có độ nhạy 100% và đặc hiệu 99% cho những nhiễm trùng gần đây. Nồng độ IgM thường giảm xuống sau 2-3 tháng nhiễm CMV cấp và không phát hiện được sau 12 tháng. Ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch bị nhiễm CMV hoạt động, IgM có thể không được phát hiện trong một số trường hợp. Kháng thể đặc hiệu CMV-IgG tăng gấp 4 lần bình thường, xuất hiện sau IgM 2-4 tuần, gợi ý nhiễm cấp. Điều này gây hạn chế trong chẩn đoán cho bệnh nhân ghép tạng đặc bị bệnh đường tiêu hóa nặng vì nồng độ IgG trước đó thường không có sẵn. Tìm kháng nguyên CMV trong máu(14,16,17,21): là test miễn dịch huỳnh quang bán định lượng phát hiện phosphoprotein 65 (pp65) được sản xuất bởi tế bào bạch cầu bị nhiễm CMV trong máu ngoại vi. Kết quả thể hiện số tế bào dương tính pp65 trên số bạch cầu đánh giá. Xét nghiệm có độ nhạy (54 – 64%) và độ đặc hiệu cao (88 – 94%). Tế bào dương tính pp65 càng cao thì tỉ lệ bị bệnh CMV có triệu chứng càng nhiều. Xét nghiệm dễ thực hiện và không cần thiết bị đắt tiền. Bệnh phẩm là máu hoặc dịch não tủy, độ nhạy và đặc hiệu tương đương với cấy nhưng là phương pháp bán định lượng, dễ cho ra kết quả chủ quan, khác nhau giữa các phòng xét nghiệm. Hơn nữa, mẫu máu toàn phần phải được làm trong vòng 6-8 giờ sau khi lấy ra khỏi cơ thể để tránh làm giảm độ nhạy, và xét nghiệm không thể thực hiện nếu bạch cầu trong máu giảm thấp (< 200/µL). Định lượng CMV DNA(10,14,17): PCR hoặc hydrid capture DNA virus trong máu, huyết tương, bạch cầu, phân, hoặc mô. Những test này có thể định tính hoặc định lượng. Độ nhạy thay đổi từ 64-100% và độ đặc hiệu từ 40-92%. Tải lượng CMV càng cao, bệnh nhân càng có nhiều triệu chứng và giúp ích trong theo dõi điều trị. Nhưng có một số hạn chế đặc biệt là phương pháp định lượng: những khoang máu khác nhau có nồng độ DNA-CMV khác nhau, chưa có điểm cắt được chuẩn hóa để xác định có bệnh. Test DNA-CMV tương hợp với test tìm kháng nguyên khoảng 80%. Tìm kháng nguyên pp65 trong máu và CMV DNA PCR thích hợp trong theo dõi nhiễm CMV ở những trường hợp điều trị đón đầu, chẩn đoán bệnh CMV ở bệnh nhân ghép tạng đặc có triệu chứng và theo dõi đáp ứng điều trị kháng virus. Lựa chọn xét nghiệm nào tùy thuộc vào điều kiện sẵn có và kỹ thuật của những phòng xét nghiệm địa phương. Tuy nhiên, cả hai đều không đủ nhạy để chẩn đoán bệnh CMV đường tiêu hóa và do đó, nếu âm tính, không thể loại trừ nhiễm loại trừ nhiễm CMV đường tiêu hóa. Cấy CMV(9,20): Nuôi cấy virus từ mô bệnh phẩm không phổ biến vì độ nhạy thấp (< 45%) và cần thời gian dài (nhiều ngày đến nhiều tuần). Nuôi cấy virus từ phân hoàn toàn không có giá trị. Nội soi(20,25): cho thấy có tổn thương ống tiêu hóa gồm đỏ, xuất tiết, phù nề, viêm trợt, loét, giả u và thậm chí có biểu hiện của viêm đại tràng giả mạc. Nếu mẫu sinh thiết được lấy ở vùng niêm mạc bị tổn thương, đặc biệt ở trung tâm của vết loét, chẩn đoán dương tính sẽ cao hơn. CMV thường gây bệnh bên đại tràng phải, nhưng khả năng tìm thấy bệnh cũng có thể có ở vùng niêm mạc mà đại thể thấy bình thường. Mô bệnh học CMV(20,25): là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán CMV xâm lấn cơ quan (VD: viêm ruột CMV). Điển hình là hiện diện tế bào khổng lồ trên mẫu mô ruột (lấy qua nội soi) được nhuộm H&E, những tế bào này chứa thể Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 Tổng Quan Chuyên Đề Niệu - Thận 9 vùi nhân lớn, thỉnh thoảng được bao quanh bởi vòng trong suốt (hình ảnh “mắt cú”) và những thể vùi trong tương bào nhỏ hơn. Những tế bào này có thể nhìn thấy ở tế bào nội mô mạch máu trong thành ruột, tế bào biểu mô ruột. Nhiều nghiên cứu khẳng định tế bào này đặc hiệu cho chẩn đoán nhiễm CMV nhưng đôi khi khó tìm thấy, cần nhiều thời gian hơn và sự nỗ lực của các nhà giải phẫu bệnh. Hóa mô miễn dịch với kháng thể đơn dòng chống CMV làm tăng tỉ lệ chẩn đoán xác định so với chỉ nhuộm H&E truyền thống, độ nhạy cảm xấp xỉ 93%. Tuy nhiên, kết quả sẽ âm tính giả nếu lấy mẫu sinh thiết ở vùng không có CMV. ĐIỀU TRỊ Ganciclovir truyền tĩnh mạch là điều trị hàng đầu ở bệnh CMV đường tiêu hóa. Liều dùng 5mg/kg mỗi 12 giờ, truyền tĩnh mạch trong 60 phút, thời gian điều trị tối thiểu 2 - 3 tuần(9, 20). Cần theo dõi kháng nguyên pp65 máu hoặc CMV DNA mỗi tuần cho đến khi âm tính hai lần. Tác dụng phụ thường gặp nhất của ganciclovir là giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, nổi ban, hạ huyết áp, buồn nôn, nôn và đau đầu. Mặc dù valganciclovir có thể điều trị thành công bệnh CMV đường tiêu hóa như một vài nghiên cứu đã công bố, cho đến khi có thêm bằng chứng chắc chắn, thuốc này chưa thể được khuyến cáo là điều trị hàng đầu cho bệnh CMV đường tiêu hóa, mà chỉ nên xem xét là điều trị cứu cánh hoặc áp dụng đối với bệnh CMV nhẹ(3). Trong trường hợp bệnh nặng không đáp ứng điều trị, tải lượng virus cao, hoặc giảm bạch cầu, liều thuốc ức chế miễn dịch cần giảm cho đến khi bệnh cải thiện mặc dù phải đối diện với nguy cơ thải ghép. Bảng 1: Kháng virus dùng trong điều trị bệnh CMV và trong điều trị đón đầu. HD, hemodialysis (lọc máu); IV, intravenous (truyền tĩnh mạch) Tên thuốc Độ lọc cầu thận (mL/ph/1.73m 2 ) Liều dùng IV ganciclovir (truyền chậm ít nhất trên 1 giờ) ≥ 70 5 mg/kg/12 giờ 50 – 69 2,5 mg/kg/12 giờ 25 – 49 2,5 mg/kg/24 giờ 10 – 24 1,25 mg/kg/24 giờ < 10 1,25 mg/kg x 3 lần/tuần sau HD Những trường hợp nặng đe dọa tính mạng, hoặc ganciclovir không dung nạp do ức chế tủy nặng, cần chuyển sang phối hợp với foscarnet hoặc dùng một mình foscarnet(9, 20). Foscarnet là thuốc ức chế chuỗi DNA polymerases của tất cả herpes virus và không như ganciclovir không cần phosphoryl hóa để có tác dụng. Thuốc dùng đường tĩnh mạch với liều 90mg/Kg mỗi 12 giờ, truyền tĩnh mạch trong ít nhất 2 giờ, điều trị trong 2-3 tuần, và theo dõi nồng độ magnesium và calcium máu. Mặc dù cidofovir được dùng điều trị bệnh CMV, có rất ít nghiên cứu về sử dụng thuốc này trong bệnh cảnh CMV đường tiêu hóa và thuốc cũng gây độc thận lệ thuộc liều tương tự foscarnet. CMV hyperimmune globulin có thể có lợi, nhưng chỉ xem là điều trị hỗ trợ trong trường hợp bệnh nặng hoặc kháng trị(16). Điều trị nâng đỡ gồm thuốc ngăn ngừa hoặc giảm tiêu chảy, thuốc giảm đau. Chú ý bổ sung dinh dưỡng hoặc dinh dưỡng tĩnh mạch (IV) phòng ngừa mất cơ do bệnh nặng. Điều trị phẫu thuật khi có biến chứng ngoại khoa. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alhyraba M, Grim SA, et al. (2007). Unusual presentation of cytomegalovirus enteritis after liver and kidney transplantation. Transplant Infectious Disease, 9 (4): p. 343- 346. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 3 * 2016 Chuyên Đề Niệu - Thận 10 2. Arslan H, Inci EK, et al. (2007). Etiologic agents of diarrhea in solid organ recipients. Transplant Infectious Disease, 9 (4): p. 270-275. 3. Asberga A, Humarb A, et al. (2007). Oral Valganciclovir Is Noninferior to Intravenous Ganciclovir for the Treatment of Cytomegalovirus Disease in Solid Organ Transplant Recipients. American Journal of Transplantation, 7: p. 2106– 2113. 4. Aulagnon F, Scemla A, et al. (2014). Diarrhea after Kidney Transplantation: A New Look at a Frequent Symptom. Transplantation, 98: p. 806-816. 5. Bataille S, Moal V, et al., Cytomegalovirus risk factors in renal transplantation with modern immunosuppression. Transplant Infectious Disease, 12 (6): p. 480-488. 6. Brennan DC, Legendre C, et al. (2011). Cytomegalovirus Incidence between Everolimus versus Mycophenolate in De Novo Renal Transplants: Pooled Analysis of Three Clinical Trials. American Journal of Transplantation, 11: p. 2453–2462. 7. Carstens J, Andersen HK, et al. (2006). Cytomegalovirus infection in renal transplant recipients. Transplant Infectious Disease, 8 (4): p. 203-212. 8. Cervera C, Fernández-Ruiz M, et al. (2011) Epidemiology and risk factors for late infection in solid organ transplant recipients. Transplant Infectious Disease, 13 (6): p. 598-607. 9. Christidou A, Zambeli E, and Mantzaris G (2007). Cytomegalovirus and Inflammatory Bowel Disease: pathogenicity, diagnosis and treatment. Annals of Gastroenterology, 20 (2): p. 110-115. 10. Durand CM, Marr KA, et al. (2014). Detection of Cytomegalovirus DNA in Plasma as an Adjunct Diagnostic for Gastrointestinal Tract Disease in Kidney and Liver Transplant Recipients. Clinical Infectious Diseases, 57 (11): p. 1550-1559. 11. Garrido E, Carrera E, et al. (2013), Clinical significance of cytomegalovirus infection in patients with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol, 19 (1): p. 17-25. 12. Helanterä I, Schachtner T, et al., (2014) Current characteristics. and outcome of cytomegalovirus infections after kidney transplantation. Transplant Infectious Disease. 16(4): p. 568-577. 13. Indriolo A and Ravelli P (2014), Clinical management of inflammatory bowel disease in the organ recipient. World J Gastroenterol, 2014. 20(13): p. 3525-3533. 14. Keyzer KD, Laecke SV, et al. (2011), Human Cytomegalovirus and Kidney Transplantation: A Clinician's Update. Am J Kidney Dis., 2011. 58(1): p. 118- 126. 15. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group (2009), KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipient. Chapter 13: viral diseases. Am J Transplant, 2009. 9(3): p. S44-S58. 16. Kotton CN, Kumar D et al. (2013), Updated International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-Organ Transplantation. Transplantation, 2013. 96: p. 333-360. 17. Lazzarotto T. (2011), The best practices for diagnosis and monitoring of CMV infection in immunocompromised patients. HAART, . 10: p. 290-298. 18. Lee LY and Ison MG (2014), Diarrhea caused by viruses in transplant recipients. Transplant Infectious Disease. 16(3): p. 347-358. 19. Lee, Y.M., Y.H. Kim, et al. (2014), Cytomegalovirus infection after acute rejection therapy in seropositive kidney transplant recipients. Transplant Infectious Disease. 16(3): p. 397-402. 20. Lemonovich TL, Watkins RR (2012), Update on Cytomegalovirus Infection of the Gastrointestinal System in Solid Organ Transplant Recipients. Curr Infect Dis Rep, 2012. 14(1): p. 33-40. 21. Nagata N, Kobayakawa M, et al. (2011), Diagnostic value of antigenemia assay for cytomegalovirus gastrointestinal disease in immunocompromised patients. World J Gastroenterol, 2011. 17(9): p. 1185-1191. 22. Varani S and Landini MP (2011), Cytomegalovirus- induced immunopathology and its clinical consequences. Herpesviridae, 2011. 2(6): p. 1-14. 23. Weikert BC and Blumberg EA, (2008), Viral Infection after Renal Transplantation: Surveillance and Management. Clin J Am Soc Nephrol, 2008. 3: p. S76-S86. 24. Yi F, Zhao J, et al. (2013), The prevalence and risk factors of cytomegalovirus infection in inflammatory bowel disease in Wuhan, Central China. Virology Journal, 2013. 10(43): p. 1-10. 25. You DM, Mark MD (2012), Cytomegalovirus Infection and the Gastrointestinal Tract. Curr Gastroenterol Rep, 2012. 14(4): p. 334-342.