Bệnh cytomegalovirus -thuốc ức chế miễn dịch và kết quả phòng ngừa và điều trị trong ghép thận tại BVCR

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 4 * 2016 36 BỆNH CYTOMEGALOVIRUS -THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH VÀ KẾT QUẢ PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ TRONG GHÉP THẬN TẠI BVCR Dư Thị Ngọc Thu*, Thái Minh Sâm*, Hòang Khắc Chuẩn*, Nguyễn Thị Thái Hà*, Nguyễn Trọng Hiền*, Trần Xuân Trường**, Phạm Thị Ngọc Thảo***, Phạm Hồng Trường****, Lê Thành Lý*****, Lê Ngọc Hùng******, Trần Thị Thanh Nga*******, Trần Minh Trường***,Trần Ngọc Sinh* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Cytomegalovirus (CMV) là một loại virus thuộc nhóm Herpesvirus. Trên 90% dân số tại các nước kém hoặc đang phát triển nhiễm CMV và dễ bùng phát thành bệnh ở người bị suy giảm miễn dịch với tỉ lệ tử vong cao. Diễn tiến bệnh sẽ càng phức tạp hơn đối với bệnh nhân sau ghép thận, do đó cần phải có kế hoạch phòng ngừa và điều trị CMV sau ghép cho đối tượng này. Tư liệu và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu trên tất cả những bệnh nhân (BN) đến khám và điều trị sau ghép tại phòng khám ghép thận Bệnh viện Chợ Rẫy (BVCR) từ 1992-2013. Từ 1992-2008 chưa có kế hoạch phòng ngừa bệnh CMV sau ghép do chưa có trang bị đủ các xét nghiệm chẩn đoán CMV và thuốc điều trị. Từ 2009-2013 có kế hoạch điều trị dự phòng và điều trị bệnh CMV theo điều kiện tại Việt Nam với các thuốc Aciclovir, Ganciclovir (IV), Valganciclovir tùy thuộc vào tình trạng của từng cá thể khác nhau. Kế hoạch kiểm tra định kỳ tình trạng CMV tối thiểu mỗi năm một lần. Thời gian điều trị dự phòng hay điều trị bệnh 3-6 tháng tùy trường hợp. Thuốc ức chế miễn dịch (UCMD) được sử dụng là Basiliximab (thuốc dẫn nhập), Steroid, Sandimmun Neoral, Tacrolimus, Mycophenolate Mophetil, Azathioprine (phối hợp tùy trường hợp trong điều trị duy trì). Tất cả bệnh nhân đều có cùng kế hoạch theo dõi và điều trị như nhau. Kết quả: 710 trường hợp (TH) bệnh đến theo dõi sau ghép tại BVCR từ 1992-2013, trong đó gồm: 389/710TH (54,8%) ghép từ các trung tâm khác trong và ngoài nước, 321/710 TH (45,2%) ghép tại BVCR. 462/710 TH (65,1%) nam, 248/710 TH (34,9%) nữ. 216/710 TH (30,4%) có diễn tiến liên quan đến bệnh CMV sau ghép: 126/216 TH (58,3%) huyết thanh chẩn đoán CMV (+), không có triệu chứng lâm sàng, điều trị đón đầu (24/126TH phối hợp Ganciclovir (IV) + Valganciclovir; 44/126TH chỉ sử dụng ganciclovir (IV); 58/126TH chỉ sử dụng Valganciclovir uống). Trong đó 13/216 TH bùng phát thành bệnh và có 2 TH tử vong (bảng 1). 90/216 TH (37,5%) có triệu chứng lâm sàng, điều trị bệnh với Ganciclovir (IV). Tử vong 22/90 TH (bảng 1). Kết luận: CMV dễ bùng phát bệnh trên những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nặng, bệnh nhân sau ghép thận sử dụng thuốc UCMD. Do đó cần phải có kế hoạch phòng ngừa và điều trị bệnh CMV, cần phải chú ý chỉnh liều thuốc UCMD đủ để không có hiện tượng thải ghép xảy ra. Từ khóa: Cytomegalovirus after renal transplantation, Cytomegalovirus sau ghép thận, nhiễm trùng sau ghép thận. * Khoa Ngoaị Tiết Niệu BVCR, ** Khoa Điều trị theo yêu cầu BVCR, *** BVCR, **** Khoa ICU BVCR, ***** Khoa Tiêu Hóa BVCR, ****** Khoa Sinh Hóa BVCR, ******* Khoa Vi Sinh BVCR Tác giả liên lạc: GS. TS. BS. Trần Ngọc Sinh, ĐT: 0983723493, Email: tnsinh@hotmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 4 * 2016 Nghiên cứu Y học 37 ABSTRACT RESULTS OF CYTOMEGALOVIRUS PREVENTION AND TREATMENT IN KIDNEY TRANSPLANTATION AT CHO RAY HOSPITAL Du Thi Ngoc Thu, Thai Minh Sam, Hoang Khac Chuan, Nguyen Thi Thai Ha, Nguyen Trong Hien, Tran Xuan Truong, Pham Thi Ngoc Thao, Pham Hong Truong, Le Thanh Ly, Le Ngoc Hung, Tran Thi Thanh Nga, Tran Minh Truong, Tran Ngoc Sinh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 20 - No 4 - 2016: 36 - 39 Background: Cytomegalovirus (CMV) is a herpes virus group. Over 90% of the population in poor or developing countries gets CMV and that outbreak easily in the immunocompromised persons with high mortality. Progression of the CMV disease is more complex with the patients after renal transplantation. It’s necessary to plan for prevention and treatment of CMV after renal transplantation patients. Material and method: Prospective study of all patients (pts) comes with us after kidney transplantation from 1992 to 2013. From 1992 to 2008, (no plans for prevention of CMV disease) have not enough conjuncture to diagnosis and treatment of CMV. From 2009 to 2013 there are planning prophylaxis and treatment of CMV disease with the conditions in Vietnam, such as: Acyclovir, ganciclovir (IV), Valganciclovir depending on the individual situation of each patient. Plan to check the CMV minimum once per year. Time for prophylaxis or treatment are 3 to 6 months depending on the rights of an. Immunosuppressive drugs is used Basiliximab (drug introductions), steroids, Sandimmun Neoral, Tacrolimus, Mycophenolate Mophetil, Azathioprine. All patients have the same plan to monitor and treat CMV disease. Results: 710pts after transplantation from 1992 to 2013 includes: 389/710pts (54.8%) got renal transplantion from other centers in and outside the country, 321/710pts (45.2%) transplanted at CRH. 462/710pts (65.1%) are males, 248/710pts (34.9%) are females. 216/710pts (30,4%) were related to progression of CMV disease after transplantation: 126/216pts (58.3%) positive CMV serologies, no clinical symptoms, were preemptive treatment (24/126pts: Ganciclovir (IV) + Valganciclovir; 44/126pts: Ganciclovir (IV); 58/126pts: Valganciclovir). 13/216pts outbreak of CMV disease and died 2pts. 90/216pts (37.5%) have clinical symptoms and treated with ganciclovir (IV), died 22/90pts. Discussion and conclusion: CMV disease outbreaks easily on patients with severe immunosuppression, such as HIV or after renal transplant. For this reason, need to plan for prevention and treatment of CMV disease, should be attention to adjust the dose of immunosuppressive drugs. Keywords: Cytomegalovirus after renal transplantation, Infections after renal transplantation. ĐẶT VẤN ĐỀ Cytomegalovirus (CMV) là một loại virus thuộc nhóm Herpesvirus. Trên 90% dân số tại các nước kém hoặc đang phát triển nhiễm CMV và dễ bùng phát thành bệnh ở người bị suy giảm miễn dịch với tỉ lệ tử vong cao. Diễn tiến bệnh sẽ càng phức tạp hơn đối với bệnh nhân sau ghép thận, có thể bùng phát bệnh trên bất kỳ cơ quan nào trên cơ thể, không có triệu chứng lâm sàng rõ ràng, có thể gây ra thải ghép cấp và mạn tính làm giảm đời sống thận ghép. Do đó cần phải có kế hoạch phòng ngừa và điều trị CMV sau ghép cho đối tượng này. TƯ LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu tiến cứu trên tất cả những bệnh nhân (BN) đến khám và điều trị sau ghép tại phòng khám ghép thận Bệnh viện Chợ Rẫy (BVCR) từ 1992-2013. Từ 1992-2008 chưa có kế hoạch phòng ngừa bệnh CMV sau ghép do chưa có trang bị đủ các xét nghiệm chẩn đoán CMV và thuốc điều trị. Từ 2009-2013 có kế hoạch điều trị dự phòng và điều trị bệnh CMV theo điều Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 4 * 2016 38 kiện tại Việt Nam với các thuốc Aciclovir, Ganciclovir (IV), Valganciclovir tùy thuộc vào tình trạng của từng cá thể khác nhau. Kế hoạch kiểm tra định kỳ tình trạng CMV tối thiểu mỗi năm một lần. Thời gian điều trị dự phòng hay điều trị bệnh 3-6 tháng tùy trường hợp. Thuốc ức chế miễn dịch (UCMD) được sử dụng là Basiliximab (thuốc dẫn nhập), Steroid, Sandimmun Neoral, Tacrolimus, Mycophenolate Mophetil, Azathioprine (phối hợp tùy trường hợp trong điều trị duy trì). Tất cả bệnh nhân đều có cùng kế hoạch theo dõi và điều trị như nhau. KẾT QUẢ 710 trường hợp (TH) bệnh đến theo dõi sau ghép tại BVCR từ 1992-2013, trong đó gồm: 389/710TH (54,8%) ghép từ các trung tâm khác trong và ngoài nước, 321/710 TH (45,2%) ghép tại BVCR. 462/710 TH (65,1%) nam, 248/710 TH (34,9%) nữ. 216/710 TH (30,4%) có diễn tiến liên quan đến bệnh CMV sau ghép: 126/216 TH (58,3%) huyết thanh chẩn đoán CMV (+), không có triệu chứng lâm sàng, điều trị đón đầu (24/126TH phối hợp Ganciclovir (IV)+Valganciclovir; 44/126TH chỉ sử dụng ganciclovir (IV); 58/126TH chỉ sử dụng Valganciclovir uống). Trong đó 13/216 TH bùng phát thành bệnh và có 2 TH tử vong. 90/216 TH (37,5%) có triệu chứng lâm sàng, điều trị bệnh với Ganciclovir (IV). Tử vong 22/90 TH (bảng 1). Bảng 1: Tử vong do bệnh CMV theo diễn tiến năm Năm 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2012 2013 Tổng cộng CMV phổi 1 4 3 1 2 2 1 2 1 0 17 CMV phổi bội nhiễm 0 2 0 1 0 1 0 2 0 0 6 CMV tuyến nước bọt 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 Tổng cộng 1 7 3 2 2 3 1 4 1 0 24 Tỉ lệ % (n=24) 4,2 29,2 12,5 8,3 8,3 12,5 4,2 16,7 4,2 0 100,0 Nhận xét: tỉ lệ tử vong do bệnh CMV có cải thiện dần theo thời gian theo dõi: nhóm I là 75,0% và nhóm II là 25,0% (tỉ lệ 3:1), năm 2013 không có TH nào tử vong do bệnh CMV. BÀN LUẬN Sau ghép thận người bệnh cần phải uống thuốc UCMD suốt đời để giữ chức năng thận ghép, chống hiện tượng đào thải thận ghép về mặt miễn dịch học. Nhưng bên cạnh đó, chức năng thận ghép có thể bị đe dọa bởi tình trạng nhiễm trùng, thường gặp nhất là do nhiễm CMV hoặc BK virus. Trong trường hợp này, biểu hiện lâm sàng cũng tăng B.U.N, và Creatinin-huyết thanh tương tự hiện tượng thải ghép và được chẩn đoán xác định bằng sinh thiết thận ghép(2,8). Do tình trạng bệnh dễ bùng phát sau ghép thận nên để ngăn ngừa bùng phát bệnh CMV yêu cầu cần phải(1,2,3,4,5,9): - Tất cả những cặp cho và nhận thận đều phải được tầm soát CMV trước hoặc tại thời điểm ghép thận. - Phân nhóm nguy cơ CMV sau ghép đối với các cặp cho và nhận thận: + Người cho có CMV (+)/người nhận có CMV (-): D+/R-, nhóm có nguy cơ cao cần phải điều trị dự phòng ngay sau ghép và có thể kéo dài đến 200 ngày(4,6). + Người cho có CMV (+)/người nhận có CMV (+): D+/R+, có sử dụng ATG, OKT3, cũng là nhóm có nguy cơ cao cần phải điều trị dự phòng ngay sau ghép. + Người cho có CMV (-)/người nhận có CMV (-): D-/R-, nhóm không có nguy cơ không cần điều trị dự phòng ngay sau ghép hoặc chỉ cần theo dõi. Nhưng trong trường hợp này nếu cần truyền máu hay các sản phẩm của máu thì yêu cầu cần phải sử dụng những chế phẩm máu có CMV (-) (nếu có thể). - Điều trị dự phòng CMV(1,4,5,6,7): + Valgancicloir uống 100-200 ngày (1A) + Valaciclovir 90 ngày (2B) + Ganciclovir (IV) 28 ngày (2A) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 4 * 2016 Nghiên cứu Y học 39 Đánh giá lại tình trạng virus trong quá trình điều trị sẽ quyết định thời gian điều trị - Điều trị bệnh CMV: phải sử dụng Ganciclovir (IV) hoặc Valganciclovir cho đến khi hết triệu chứng và kéo dài tối thiểu 14 ngày(1). - Phải giảm liều thuốc UCMD 1,4), - Theo dõi định kỳ tình trạng CMV sau ghép(1). Qua bảng 1, chúng ta thấy tỉ lệ tử vong do bệnh CMV có cải thiện dần theo thời gian theo dõi: từ 2008 trở về trước là 75,0% và từ 2009-2013 là 25,0% (tỉ lệ 3:1), năm 2011, 2013 không có TH nào tử vong do bệnh CMV. Sở dĩ có sự thay đổi này là do có thay đổi trong kế hoạch điều trị từ năm 2008-2013 thực hiện điều trị dự phòng với aciclovir cho các bệnh nhân sau ghép (cho đối tượng có nguy cơ thấp). Đối với các đối tượng có nguy cơ cao thì sẽ sử dụng valganciclovir nếu bệnh nhân có điều kiện kinh tế. Trong trường hợp không thể chi trả cho liệu trình điều trị thì vẫn sử dụng Aciclovir và chú ý chỉnh liều thuốc UCMD liều thấp, nhưng đủ không để hiện tượng thải ghép xảy ra. Tầm soát bệnh CMV định kỳ tối thiểu mỗi năm một lần cho tất cả bệnh nhân sau ghép. Kết quả, chúng tôi đã làm giảm được tỉ lệ tử vong do bệnh CMV một cách có ý nghĩa. KẾT LUẬN CMV dễ bùng phát bệnh trên những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nặng, nhất là bệnh nhân sau ghép thận sử dụng thuốc UCMD. Do đó cần phải có kế hoạch điều trị dự phòng và điều trị bệnh CMV, kết hợp với sử dụng thuốc UCMD liều thấp dựa trên nền tảng của nghiên cứu SYMPHONY nhưng trên đối tượng là người Việt Nam. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. British transplantation society guidelines for the prevention and management of CMV disease after solid organ transplantation (2011), thirds edition, pp. 6-8. 2. Fisher RA (2009), “Cytomegalovirus infection and disease in the new era of immunosuppression following solid organ transplantation”, Transplant Infection Disease, John Wiley &sons, pp. 1398-2273. 3. Annual report Kidney Transplantation (2012), Royal Prince Alfred Hospital Transplant services. 4. Humara A., Lebranchub Y., Vincentic F., Blumbergd E. A., Punche J. D., Limayef A. P., Abramowiczg D., Jardineh A. G., Voulgarii A. T., Ivesi J., Hauserj I. A. and Peetersk P. (2010), “The Efficacy and Safety of 200 Days Valganciclovir Cytomegalovirus Prophylaxis in High-Risk Kidney Transplant Recipients”, American Journal of Transplantation; 10: 1228–1237. 5. Kasiske B.L., Zeier M.G., Chapman J.R., Craig J.C., Ekberg H., Garvey C.A., Green M.D., Jha V., Josephson M.A., Kiberd B.A., Kreis H.A., Mcdonald R.A., Newmann J.M., Obrador G.T., Vincenti F.G., Cheung M., Earley A., Raman G., Abariga S., Wagner M., Balk E.B. (2009), “KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients: a summary”, International Society of Nephrology. 6. Kotton C.N., Kumar D., Caliendo A.M., Anders A, Chou S., Danziger-Isakov L., and Humar A., (2013), “Updated International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-Organ Transplantation”, Transplantation ;96: 333Y360. 7. Martin D.F, Sierra-Madero J., Walmsley Sh., WolitzA.R., Macey K., Georgiou P., Robison C.A. and Stempien M.J. (2002), “A controlled trial of Valganciclovir as induction therapy for Cytomegalovirus retinitis”, N Engl J Med, Vol. 346, No. 15, pp. 1119-1126. 8. Pescovitz M.D. (2003), “Cytomegalovirus disease and long- term outcomes”, Update on the use of Cellcept, Zenapax and Valcyte in organ transplantation, American Transplant Congress, pp. 5-6. 9. The Kidney Transplant Unit of the Sydney local Health District (2011), “Your guide to having a kidney Transplant at RPA Hospital”. Ngày nhận bài báo: 9/11/2015 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 24/11/2015 Ngày bài báo được đăng: 15/05/2016