Báo cáo một trường hợp tăng áp cửa không xơ gan với chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa do hội chứng tăng tiểu cầu nguyên phát tiềm ẩn

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 118 BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP TĂNG ÁP CỬA KHƠNG XƠ GAN VỚI CHUYỂN DẠNG HANG TĨNH MẠCH CỬA DO HỘI CHỨNG TĂNG TIỂU CẦU NGUYÊN PHÁT TIỀM ẨN Lưu Ngọc Mai*, Lâm Hồng Cát Tiên* TĨM TẮT Mở đầu: Chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa do huyết khối tĩnh mạch cửa mạn tính là một biến chứng của hội chứng tăng tiểu cầu nguyên phát - thể thường gặp nhất trong các rối loạn tăng sinh tủy. Ở bệnh nhân cĩ lách to và cường lách, chẩn đốn hội chứng tăng tiểu cầu nguyên phát cĩ thể bị bỏ sĩt khi bệnh nhân cĩ số lượng tiểu cầu bình thường. Báo cáo ca lâm sàng: Chúng tơi báo cáo 1 trường hợp bệnh nhân nữ 28 tuổi nhập viện vì vỡ giãn tĩnh mạch thực quản do tăng áp cửa khơng xơ gan với chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa. Bệnh nhân phát hiện lách to và thiếu máu thiếu sắt từ 3 năm trước nhưng khơng theo dõi điều trị. Xét nghiệm máu ban đầu cho thấy số lượng tiểu cầu bình thường. Bệnh nhân chỉ được chẩn đốn mắc hội chứng tăng tiểu cầu nguyên phát với đột biến gen JAK2 V617F khi số lượng tiểu cầu tăng cao sau can thiệp thuyên tắc bán phần lách để điều trị phịng ngừa vỡ giãn tĩnh mạch thực quản tái phát. Kết luận: Cần loại trừ rối loạn tăng sinh tủy ngay cả khi số lượng tiểu cầu bình thường ở bệnh nhân tăng áp cửa khơng xơ gan cĩ lách to. Từ khĩa: chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa, tăng tiểu cầu nguyên phát ABSTRACT LATENT ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA IN A PATIENT WITH NON-CIRRHOTIC PORTAL HYPERTENSION AND CAVERNOUS TRANSFORMATION Luu Ngoc Mai, Lam Hoang Cat Tien * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 118-122 Background: Portal cavernoma due to chronic portal venous thrombosis (PVT) is a complication of essential thrombocythemia (ET) - the most common form of myeloproliferative neoplasms. The diagnosis of ET may be initially missed in patients with splenomegaly and hypersplenism because of normal platelet count. Case report: We present a young female patient admitted with esophageal variceal rupture associated with non-cirrhotic portal hypertension and cavernous transformation. The patient had a history of splenomegaly and iron deficiency anemia 3 years previously but was not followed up. The initial laboratory investigations revealed normal platelet count. The diagnosis of ET with positive JAK2 V617F mutation was only established when the peripheral thrombocytosis became relevant after performing partial splenic embolization to prevent recurrent gastroesophageal variceal bleeding. Conclusions: The diagnosis of myeloproliferative neoplasms should be considered in non-cirrhotic portal hypertension patients with splenomegaly but normal peripheral platelet count. Key words: portal cavernoma, cavernous transformation, essential thrombocythemia GIƠI THIỆU Chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa (portal cavernoma) được đặc trưng bởi một mạng lưới dày đặc các tĩnh mạch bàng hệ ngoằn ngoèo *Bộ mơn Nội – Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS.BS. Lưu Ngọc Mai ĐT: 0985108132 Email: ngmai3288@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 119 vùng rốn gan và/hoặc quanh tĩnh mạch cửa, hình thành để bù trừ lại sự suy giảm lưu lượng máu tĩnh mạch cửa đến gan do huyết khối tĩnh mạch cửa mạn tính. Ở người lớn, sự phát triển chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa luơn liên quan đến huyết khối xảy ra trước đĩ, trong khi ở trẻ em thì chuyển dạng hang cĩ thể do bất thường bẩm sinh(9). Chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa cĩ thể gặp trong nhiều bệnh lý như xơ gan, ung thư, sau chấn thương hay phẫu thuật ổ bụng, nhiễm trùng ở lách, các bệnh lý liên quan đến tình trạng tăng đơng hay do sử dụng thuốc tránh thai đường uống kéo dài. Khi khơng cĩ xơ gan hoặc bệnh lý mạch máu trong gan, các yếu tố nguy cơ hình thành huyết khối tĩnh mạch hiện diện ở 75% các bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch cửa(9). Trong đĩ, yếu tố nguy cơ hệ thống thường gặp nhất là các rối loạn tăng sinh tủy (chiếm tỉ lệ 25 - 35%). Yếu tố nguy cơ tại chỗ hầu hết liên quan đến các tình trạng viêm nhiễm trong ổ bụng và chỉ chiếm một phần ba số bệnh nhân. BÁO CÁO CA LÂM SÀNG Bệnh nhân nữ, 28 tuổi, cĩ tiền sử phát hiện lách to từ 3 năm trước. Xét nghiệm máu ở thời điểm này ghi nhận số lượng bạch cầu là 7,25 G/L, tiểu cầu là 291 G/L, hemoglobin là 10,9 g/L với MCV là 75,9 fL và MCH là 23,4 pg, điện di hemoglobin và định lượng sắt huyết thanh bình thường, định lượng nồng độ ferritin máu giảm cho thấy cĩ tình trạng thiếu máu thiếu sắt. Xét nghiệm chức năng gan, thận bình thường. MSCT bụng ghi nhận lách to, tĩnh mạch cửa trong gan teo hẹp, hình ảnh dãn tĩnh mạch vùng rốn gan ơm lấy ống mật chủ. Bệnh nhân khơng được chỉ định làm thêm xét nghiệm tầm sốt nguyên nhân lách to, chỉ được điều trị bù sắt đường uống khoảng 3 tháng thì tổng phân tích tế bào máu trở về bình thường. Sau đĩ bệnh nhân tự ngưng tái khám. Đợt bệnh này, bệnh nhân nhập cấp cứu bệnh viện Nguyễn Tri Phương vì ĩi ra máu bầm đen kèm tiêu phân đen 2 ngày. Bệnh nhân khơng sốt, khơng đau bụng, mệt và chĩng mặt khi thay đổi tư thế. Khám lâm sàng ngồi biểu hiện da xanh, niêm nhạt, điều đáng chú ý là lách to độ 4, mật độ chắc, khơng đau. Bệnh nhân khơng cĩ các triệu chứng lâm sàng của bệnh gan mạn như vàng da, sao mạch, lịng bàn tay son. Khám bụng khơng báng, gan khơng sờ chạm. Xét nghiệm máu tại thời điểm cấp cứu ghi nhận hemoglobin 36 g/L, hematocrit 13,9%, MCV 71,6 fL, MCH 18,6 pg, bạch cầu 26,97 G/L, tiểu cầu 742 G/L. Bệnh nhân được truyền dịch, truyền hồng cầu lắng 4 đơn vị. Sau 2 ngày, kết quả xét nghiệm máu cho thấy hematocrit tăng lên là 23,7%, số lượng bạch cầu là 11,47 G/L, tiểu cầu là 366 G/L. Xét nghiệm các chỉ số PT, APTT, fibrinogen, chức năng gan và chức năng thận đều trong giới hạn bình thường. Xét nghiệm tầm sốt viêm gan siêu vi B, C âm tính. Các xét nghiệm tự miễn (ANA, Anti-dsDNA, Anti-Sm, Anti LKM-1) đều âm tính. Hoạt tính protein S và protein C giảm nhẹ, lần lượt là 55,6% và 50%. Nồng độ anti thrombin III bình thường. Fibroscan gan cho kết quả F0. MSCT bụng ghi nhận lách to, khơng thấy hình ảnh thân tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch lách, rất nhiều tĩnh mạch bàng hệ vùng rốn lách và vùng rốn gan bao quanh ống mật chủ, cho thấy cĩ chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa (Hình 1). Nội soi tiêu hĩa trên phát hiện tĩnh mạch thực quản giãn độ 3 cĩ dấu son, giãn tĩnh mạch phình vị kiểu GOV-2. Bệnh nhân được can thiệp cột thắt tĩnh mạch thực quản và điều trị nội khoa ổn định. Khi tình trạng xuất huyết tiêu hĩa ổn, xét nghiệm máu kiểm tra cho thấy bạch cầu 9,27 G/L, hemoglobin 74 g/L, hematocrit 25,4%, tiểu cầu 363 G/L. Bệnh nhân được chuyển đi can thiệp nội mạch gây thuyên tắc bán phần động mạch lách để phịng ngừa vỡ giãn tĩnh mạch tái phát, bảo tồn khoảng 60% nhu mơ lách. Sau thủ thuật chụp mạch kỹ thuật số xố nền (Digital Subtraction Angiography – DSA), tiểu cầu máu tăng dần từ 559 G/L (ngày làm thủ thuật) lên 855 G/L (sau 5 ngày) và lên 1002 G/L (sau 20 ngày). Bệnh nhân được chuyển đến chuyên khoa huyết học và được thực hiện sinh Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 120 thiết tủy, kết quả phù hợp hội chứng tủy tăng sinh, hướng tăng tiểu cầu nguyên phát (hình 2). Bệnh nhân được làm thêm xét nghiệm tìm đột biến gen JAK2 V617F cho kết quả dương tính. Chẩn đốn hội chứng tăng tiểu cầu nguyên phát được xác định và bệnh nhân được khởi động điều trị hydroxyurea phối hợp với aspirin, song song với việc theo dõi xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu. Sau xuất viện, bệnh nhân vẫn cịn đau tức nhẹ vùng hạ sườn trái, xét nghiệm số lượng tiểu cầu giảm cịn 656 G/L ở thời điểm 3 tháng sau can thiệp nội mạch. Hình 1: MSCT bụng cĩ cản quang thì tĩnh mạch: lách to, chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa (A), nhiều tuần hồn bàng hệ vùng rốn lách (B) Hình 2: Nhuộm HE lam tủy xương: Dịng mẫu tiểu cầu hiện diện 15 mẫu tiểu cầu/1 quang trường 40x, một số kích thước lớn, phân thùy nhiều (QT40x) THẢO LUẬN Sự hình thành chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa là một quá trình bù trừ để nối tắt cho tĩnh mạch cửa bị tắc nghẽn. Đây là hiện tượng để giúp gan duy trì chức năng bình thường. Sau khi huyết khối thành lập, tĩnh mạch cửa cĩ thể tái thơng hoặc khơng được tái thơng. Ở những bệnh nhân mà tĩnh mạch cửa khơng được tái thơng hoặc chỉ tái thơng một phần, các tĩnh mạch bàng hệ (thường là các tĩnh mạch cạnh đường mật) sẽ dãn ra và mở rộng. Quá trình này mất một khoảng thời gian, từ một tuần tới một năm(3). Vì vậy, chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa được xem là một dấu hiệu của huyết khối tĩnh mạch cửa mạn tính. Tuy nhiên, nếu sự thành lập chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa khơng đủ để đảm nhận lưu lượng máu từ lách và mạc treo tràng thì tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa trước xoang hoặc xơ gan sẽ xảy ra sau đĩ(4). Bệnh nhân cĩ huyết khối tĩnh mạch cửa mạn tính thường khơng cĩ triệu chứng cơ năng. Biểu hiện lâm sàng cĩ thể cĩ lách to, thiếu máu, xuất huyết tiêu hĩa(4). Vàng da ứ mật cĩ thể xuất hiện do sự chèn ép đường mật bởi các mạch máu bàng hệ quấn quanh ống mật. Ở người lớn, nguyên nhân thường gặp gây chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa là xơ gan và bệnh ung thư(4). Những nguyên nhân khác bao gồm phẫu thuật bụng, bệnh lý tụy, nhiễm trùng lách, các tình trạng tăng đơng, và sử dụng thuốc tránh thai đường uống. Trong một nghiên cứu của Ogren và cs tại Thụy Điển trên 23796 mẫu sinh thiết cho thấy tần suất huyết khối tĩnh mạch cửa mạn tính là 1%. Trong số đĩ, 28% bị xơ gan, 67% liên quan đến ung thư gan mật nguyên phát và thứ phát, 3% cĩ rối loạn tăng sinh tủy(6). Rối loạn tăng sinh tủy là nhĩm bệnh lý thường gặp nhất trong những trường hợp huyết khối tĩnh mạch cửa mạn tính khơng xơ gan và khơng liên quan bệnh lý ác tính. Đây là một nhĩm các rối loạn liên quan đến tình trạng tăng đơng, bao gồm hội chứng tăng tiểu cầu nguyên phát, đa hồng cầu nguyên phát và xơ hĩa tủy. Hội chứng tăng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 121 tiểu cầu nguyên phát thường liên quan đến các biến chứng thuyên tắc các mạch máu lớn trong ổ bụng(5). Trong trường hợp ca lâm sàng của chúng tơi, bệnh nhân được chỉ định chụp cắt lớp vi tính đa lát cắt (multislice‐CT- MSCT) bụng cĩ cản quang vì cĩ tăng áp lực tĩnh mạch cửa nhưng khơng xơ gan. Kết quả cho thấy cĩ chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa, gợi ý bệnh nhân cĩ huyết khối tĩnh mạch cửa mạn tính. Chẩn đốn rối loạn tăng sinh tủy chưa được nghĩ đến vì tiểu cầu ban đầu chỉ tăng nhẹ và trở về mức bình thường khi tình trạng xuất huyết tiêu hĩa ổn. Sau can thiệp tắc mạch lách bán phần nhằm làm giảm áp tĩnh mạch cửa để phịng ngừa vỡ giãn tĩnh mạch tái phát, số lượng tiểu cầu tăng lên rất nhanh. Sự tăng tiểu cầu này cĩ thể bị quy kết là tăng phản ứng sau can thiệp thuyên tắc lách. Tuy nhiên tiểu cầu tiếp tục gia tăng thêm sau đĩ cho thấy hội chứng tăng tiểu cầu nguyên phát đã bị che lấp do lách to và cường lách. Bảng 1: Tiêu chuẩn chẩn đốn hội chứng tăng tiểu cầu nguyên phát theo WHO 2016(1) Tiêu chuẩn chính 1. Số lượng tiểu cầu ≥450 × 10 9 /L 2. Sinh thiết tủy cho thấy sự tăng sinh chủ yếu dịng mẫu tiểu cầu với tăng số lượng mẫu tiểu cầu kích thước lớn, trưởng thành với nhân đa thùy. Khơng cĩ sự tăng đáng kể hay chuyển trái của dịng bạch cầu hạt hoặc dịng hồng cầu. Rất hiếm khi thấy tăng sợi reticulin trong tủy. 3. Khơng đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đốn của WHO đối với bệnh bạch cầu mạn dịng tủy BCR-ABL1 (+), đa hồng cầu nguyên phát, xơ tủy vơ căn, hội chứng rối loạn sinh tủy và các bệnh lý ác tính dịng tủy khác. 4. Hiện diện đột biến JAK2, CALR, hoặc MPL. Tiêu chuẩn phụ Hiện diện một dấu ấn đơn dịng hoặc khơng cĩ bằng chứng tăng tiểu cầu phản ứng. Tiêu chuẩn chẩn đốn hội chứng tăng tiểu cầu nguyên phát địi hỏi phối hợp nhiều yếu tố (Bảng 1). Theo hướng dẫn của tổ chức y tế thế giới năm 2016, chẩn đốn hội chứng tăng tiểu cầu nguyên phát địi hỏi đáp ứng đủ 4 tiêu chuẩn chính hoặc 3 tiêu chuẩn chính đầu tiên kèm theo tiêu chuẩn phụ(1). Gần đây, sự phát hiện ra đột biến V617F ở gen Janus Kinase 2 ở nhiều bệnh nhân tăng tiểu cầu nguyên phát đã cung cấp một chiến lược chẩn đốn phân tử mới. Hiện nay, việc tầm sốt đột biến JAK2 V617F là bước đầu tiên để chẩn đốn hội chứng tăng sinh tủy(10). Đột biến này hiện diện ở 24% những bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch cửa khơng xơ gan và khơng do bệnh lý ác tính(8). Ở ca lâm sàng này, bệnh nhân thỏa đầy đủ 4 tiêu chuẩn chính để chẩn đốn hội chứng tăng tiểu cầu nguyên phát. Tuy nhiên, vào thời điểm ban đầu, dấu chứng quan trọng nhất để nghĩ đến rối loạn tăng sinh tủy là sự hiện diện của lách to nhưng số lượng tiểu cầu bình thường và cĩ lúc giá trị tiểu cầu tương đối cao. Thơng thường ở những bệnh nhân cĩ bệnh lý gan mạn cĩ lách to và cường lách, tiểu cầu thường giảm hoặc ở giới hạn dưới của mức bình thường (Bảng 1). Điều trị hội chứng tăng tiểu cầu nguyên phát thường bao gồm aspirin và các thuốc làm giảm tế bào máu như hydroxyurea. Khi cĩ sự thành lập huyết khối tĩnh mạch cửa mạn tính, vai trị của kháng đơng cịn tranh cãi. Ở những bệnh nhân cĩ các bệnh lý gây tăng đơng khơng điều chỉnh được, việc điều trị kháng đơng kéo dài nên được xem xét vì cĩ bằng chứng cho thấy giúp giảm nguy cơ huyết khối tái phát mà khơng làm tăng nguy cơ xuất huyết(2). Tiền sử xuất huyết tiêu hĩa hoặc nội soi cĩ tĩnh mạch thực quản giãn lớn kèm dấu son khơng phải là chống chỉ định của kháng đơng. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân cĩ huyết khối tĩnh mạch cửa mà tình trạng tăng đơng khơng nặng, nguy cơ và lợi ích của việc sử dụng kháng đơng cịn chưa rõ ràng. Các giãn tĩnh mạch ở thực quản dạ dày hình thành sau khi huyết khối xuất hiện khoảng 1 năm và cĩ nguy cơ vỡ gây xuất huyết. Mục tiêu điều trị ở thời điểm này là phịng ngừa xuất huyết tiêu hĩa, sử dụng ức chế beta khơng chọn lọc hoặc cột thắt tĩnh mạch thực quản để phịng ngừa tiên phát và phối hợp cả hai để phịng ngừa thứ phát(7). Hiện nay, với việc phịng ngừa và kiểm sốt hiệu quả cả tình trạng xuất huyết và huyết khối, tiên lượng của bệnh nhân chủ yếu phụ thuộc vào độ tuổi và tiến triển của bệnh lý nền(9). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 122 KẾT LUẬN Nhìn chung, đối với những bệnh nhân tăng áp cửa khơng xơ gan cĩ chuyển dạng hang tĩnh mạch cửa do huyết khối tĩnh mạch cửa mạn tính, cần loại trừ rối loạn tăng sinh tủy, đặc biệt là hội chứng tăng tiểu cầu nguyên phát khi cĩ lách to nhưng số lượng tiểu cầu trong giới hạn bình thường. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al (2016). “The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia”. Blood, 127(20):2391- 2405. 2. Condat B, Pessione F, Hillaire S et al (2001). “Current outcome of portal vein thrombosis in adults: risk and benefit of anticoagulant therapy”. Gastroenterology, 120(2):490–497. 3. De Gaetano AM, Lafortune M, Patriquin H et al (1995). « Cavernous transformation of the portal vein: patterns of intrahepatic and splanchnic collateral circulation detected with Doppler sonography”. AJR Am J Roentgenol, 165 (5): 1151-1155. 4. Harmanci O, Bayraktar Y (2007). “Portal hypertension due to portal venous thrombosis: etiology, clinical outcomes”. World J Gastroenterol,13:2535–2540. 5. Landolfi R, Di Gennaro L, Falanga A (2008). “Thrombosis in myeloproliferative disorders: pathogenetic facts and speculation”. Leukemia, 22:2020–2028. 6. Ogren M, Bergqvist D, Bjưrck M et al (2006). « Portal vein thrombosis: prevalence, patient characteristics and lifetime risk: a population study based on 23,796 consecutive autopsies”. World J Gastroenterol, 12:2115–2119. 7. Plessier A, Rautou PE, Valla DC (2012). « Management of hepatic vascular diseases”. J Hepatol, 56 Suppl 1:25-38. 8. Qi X, Yang Z, Bai M, et al (2011). « Meta-analysis: the significance of screening for JAK2V617F mutation in Budd- Chiari syndrome and portal venous system thrombosis”. Aliment Pharmacol Ther, 33:1087–1103. 9. Valla DC, Cazals-Hatem D (2018). “Vascular liver diseases on the clinical side: definitions and diagnosis, new concepts”. Virchows Archiv, 473(1): 3–13. 10. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA et al (2009). « The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes”. Blood, 114:937–951. Ngày nhận bài báo: 08/11/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 07/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019