Báo cáo một trường hợp suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể kháng erythropoietin

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 220 BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP SUY TUỶ DỊNG HỒNG CẦU DO KHÁNG THỂ KHÁNG ERYTHROPOIETIN Suzanne Monivong Cheanh Beaupha *, Đinh Hiếu Nhân** TĨM TẮT Bệnh nhân nữ, 47 tuổi nhập viện vì thiếu máu mạn mức độ nặng kéo dài. Bệnh nhân đang điều trị lọc thận định kỳ do bệnh thận mạn giai đoạn cuối và điều trị thiếu máu bằng erythropoietin từ 2014. Thiếu máu diễn tiến nặng khơng đáp ứng điều trị bằng EPO (Erythropoietin) và phải lệ thuộc vào truyền máu. Bệnh nhân được chẩn đốn suy tuỷ dịng hồng cầu do kháng thể kháng erythropoietin. Suy tủy dịng hồng cầu do kháng thể kháng erythropoietin là một bệnh hiếm gặp, cĩ thể xuất hiện sau khi dùng erythropoietin (EPO)kéo dài. Chẩn đốn được xác định dựa vào bệnh cảnh lâm sàng, xét nghiệm tuỷ đồ và định lượng kháng thể kháng EPO trong huyết thanh. Điều trị bao gồm (1) ngưng sử dụng EPO, (2) sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, (3) thay huyết tương khi cần thiết. Thuốc hoạt hố thụ thể EPO là thuốc điều trị thay thế EPO khi cĩ chỉ định. Từ khĩa: Erythropoietin, suy tuỷ dịng hồng cầu, kháng thể kháng erythropoietin ABSTRACT A CASE REPORT: PURE RED CELL APLASIA ASSOCIATED WITH ANTI-ERYTHROPOIETIN ANTIBODY Suzanne Monivong Cheanh Beaupha, Dinh Hieu Nhan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 220 - 224 A female patient, 47 years old admitted to Cho Ray Hospital due to chronic, severe anemia. She has been treated end stage chronic kidney disease by dialysis and erythropoietin to control anemia since 2014. Severe progressive anemia does not response to management with EPO (Erythropoietin) and she was depended on blood transfusion. She was diagnosed of pure red cell aplasia associated with anti-erythropoietin antibody. Pure red cell aplasia associated with anti-erythropoietin antibody is a rare disease, may appear in patients using EPO for treatment anemia during more than 6 months. Diagnosis is based on clinical settings, bone marrow examination, and serum anti- EPO antibody. Management include: (1) stop using EPO, (2) use immunosuppressive agents and (3) indicate for therapeutic plasma exchange. Erythropoietin receptor activators can replace EPO to control anemia, when necessary. Key words: Erythropoietin, pure red cell aplasia, anti-erythropoietin antibody GIỚI THIỆU Suy tuỷ dịng hồng cầu do kháng thể kháng erythropoietin (EPO, Erythropoietin) là một bệnh cảnh rất hiếm gặp trong thực hành lâm sàng với tỉ lệ xuất hiện khoảng 0,02- 0,03/10.000 bệnh nhân-năm ở đối tượng bệnh nhân sử dụng erythropoietin để điều trị tăng tạo máu(10). Bệnh cảnh xuất hiện trên những bệnh nhân điều trị liên tục với erythropoietin ít nhất 3 tuần lễ, thường gặp nhất là sau điều trị 6 - 8 tháng(7). Bệnh cảnh gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến khả năng tạo hồng cầu của tuỷ xương và tiên lượng của bệnh cơ bản. Chẩn đốn bệnh cảnh kháng thể kháng erythropoietin dựa vào biểu hiện lâm sàng với thiếu máu diễn tiến nặng lên, khơng đáp ứng với điều trị erythropoietin ngay cả với liều cao, và sự hiện diện của kháng thể kháng *Bộ mơn Huyết Học – Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh **Bộ mơn Nội tổng quát - Đại học Y Dược, TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS.BS. Suzanne Beaupha ĐT: 0903917907 Email: bsthanhthanh@hotmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 221 erythropoietin trong huyết thanh. Điều trị chủ yếu là ngưng sử dụng erythropoietin, truyền máu, thay huyết tương và điều trị ức chế miễn dịch(7,13). BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP Bệnh nhân (BN) nữ, 47 tuổi, nhập viện vì thiếu máu. Ngày vào viện:26/6/2018. Số nhập viện: 2180004741. Bệnh sử Bệnh nhân được chẩn đốn bệnh thận mạn giai đoạn cuối, bắt đầu được điều trị lọc thận nhân tạo 3 lần mỗi tuần từ 2015, bệnh thận nền khơng rõ, kèm điều trị với EPO: 6000- 8000 đơn vị/ tuần. BN vẫn tiếp tục thiếu máu nặng và phải phụ thuộc vào truyền máu, ít nhất 2 đơn vị máu 350 ml/ tháng để duy trì chức năng sinh hoạt hàng ngày. Tình trạng thiếu máu ngày càng nặng nên được nhập Bệnh viện Chợ Rẫy. Khám lâm sàng Bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt. Thể trạng gầy, da xanh, niêm rất nhạt, khơng vàng da vàng mắt. Mạch: 100 lần/phút; HA: 130/70 mmHg; Nhiệt độ: 370C; Cân nặng: 48 kg; Chiều cao 1,63m; BMI: 18,7 kg/m2; Nước tiểu 100ml / ngày, nước tiểu trong. Tim đều rỏ 100 lần/ phút, phổi trong, bụng mềm, gan khơng to, lách to độ I. Kết quả cận lâm sàng Huyết học Bảng 1: Diễn tiến xét nghiệm huyết học và điều trị. 1.1. 2014 23.3. 2015 27.6. 2018 16.7. 2018 6.8. 2018 22.8. 2018 16.10. 2018 27.10. 2018 2.11. 2018 HC (T/L) 3,3 2,63 1,07 1,85 2,19 1,22 1,98 2,67 Hb (g/L) 71 57 29 51 62 32 55 70 HC lưới (%) 0,22 1,19 0,98 0,73 0,03 Creatinine (mg%) 2,45 11,4 6,2 4,9 EPO 2000 đv x 3 lần / tuần Mircera 100 mcg, mỗi 2 tuần Mircera 100 mcg, mỗi 2 tuần Eprex 30.000 đv/tuần x 2 tuần Ngưng Ngưng Ngưng Sau 2 tuần dùng EPO liều cao, HC giảm mạnh Thay huyết tương 10 ngày Corticoide 1mg/kg/ngày Sinh hĩa Bảng 2. Kết quả xét nghiệm sinh hố máu. Chỉ số xét nghiệm Kết quả Glucose 83 mg% BUN 64 mg/dL Creatinine 6,26 mg/dL eGFR 7,7 mL/phút/ 1,73 m 2 AST 20 U/L ALT 27 U/L Bilirubin TP 0,8 mg/dL Acid uric 7,5 mg/dL Ion đồ Na: 138 mEq/L, K: 6,4 mEq/L, Ca: 2 mEq/L, Phospho: 4,4 mEq/L Sắt huyết thanh 35 μmol/L (9-30µmol/L) Độ bão hịa transferrin 83 % (BT: 14-53%) Ferritin 10.390 ng/mL ( 10- 280ng/mL) ANA Âm tính Định lượng EPO 3,3 mIU/mL ( BT: 4,3-32,9 mIU/mL) Kháng thể kháng Erythropoietin 8,85 U/mL (BT: 0). Từ Laboratoire Cerba – Hopitaux Universitaires De L’Est Parisen (HUEP) – Pháp. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 222 Vi sinh Bảng 3. Kết quả xét nghiệm vi sinh. Parovivirus Âm tính Anti HCV Dương tính HCV-RNA định lượng 1,41E+ 5(5,15) UI/ml HCV - RNA genotype type 1 Giải phẫu bệnh Sinh thiết tủy xương: mẫu mơ sinh thiết tủy cho thấy các dịng mẫu tiểu cầu, tiền tủy bào mật độ giảm chỉ cịn 10%. Kết luận: Giảm sản tủy xương. Tủy đồ: Giảm 2 dịng hồng cầu và tiểu cầu, tủy sinh máu kém. Erythroblast 4% (BT: 10-20%). Kết luận: Suy tủy. Chẩn đốn Bệnh thận mạn giai đoạn cuối đang điều trị thay thế thận, suy tuỷ dịng hồng cầu do kháng thể kháng EPO lưu hành, ứ sắt nặng do truyền máu nhiều lần, viêm gan siêu vi C mạn, bệnh Thalassemia. Điều trị Truyền máu, điều trị thải sắt, lọc thận nhân tạo 3 lần/ tuần, thay huyết tương, corticosteroid. Kết quả điều trị Bệnh nhân ổn định, xuất viện, tiếp tục theo dõi và điều trị ngoại trú tại phịng khám Huyết học – Bệnh viện Chợ Rẫy. BÀN LUẬN Chẩn đốn Tình trạng thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào diễn tiến nặng dần khơng đáp ứng với điều trị EPO mặc dù đã sử dụng liều cao đến 30.000UI erythropoietin/ tuần và khơng tìm thấynguyên nhân khác để giải thích. Kết quả ở bảng 1, nguyên nhân thiếu máu tại tuỷ xương được nghĩ đến, cùng với kết quả xét nghiệm tủy đồ và sinh thiết tuỷ đã hướng đến suy tuỷ dịng hồng cầu và nguyên nhân do thuốc đã được nghĩ đến nhiều nhất. Kết quả tìm thấy kháng thể kháng EPO là dương tính (8,86 UI /mL) đã xác định chẩn đốn suy tuỷ dịng hồng cầu do kháng thể kháng EPO lưu hành. Từ năm 1998 các tác giả đã ghi nhận cĩ trường hợp bệnh nhân dùng EPO bị xuất hiện kháng thể kháng EPO và gây suy tủy đơn dịng hồng cầu, sự xuất hiện kháng thể kháng EPO lưu hành trong huyết thanh rất hiếm gặp. Việc chẩn đốn bệnh cảnh suy tuỷ đơn dịng hồng cầu do kháng thể kháng EPO lưu hành chủ yếu dựa vào biểu hiện lâm sàng với thiếu máu ngày càng nặng khơng đáp ứng điều trị EPO kéo dài hơn 6 tháng và ngay cả với sử dụng EPO liều cao, lệ thuộc vào truyền máu để duy trì hoạt động hàng ngày, xét nghiệm tủy đồ và sinh thiết tuỷ xương khơng thấy tế bào đầu dịng của dịng hồng cầu như CFU-E và tiền nguyên hồng cầu (Proerythroblast). Xét nghiệm giúp xác định chẩn đốn là định lượng kháng thể kháng EPO tăng cao trong huyết thanh(1,2). Kháng thể kháng EPO khơng những chống lại EPO ngoại sinh mà cịn chống lại cả EPO nội sinh của bệnh nhân gây ra tình trạng thiếu hụt EPO hay thậm chí là bất hoạt hiệu quả sinh học của EPO trong tiến trình tạo máu tại tuỷ xươngdẫn đếnthiếu máu nặng diễn tiến. Bệnh được gọi là suy tủy đơn dịng hồng cầu do kháng thể EPO lưu hành. Nhiều nguyên nhân gây ra tình trạng sinh kháng thể kháng EPO đã được đề xuất và đang được từng bước chứng minh, những nguyên nhân thường được nghĩ đến là: (1) do sự thay đổi cấu trúc hố học của các thuốc, (2) liên quan đến đường sử dụng thuốc tiêm tĩnh mạch hay tiêm dưới da, (3) thuốc tương đương sinh học của EPO cũng cĩ nguy cơ sinh kháng thể, (4) yếu tố di truyền(1,4,5) Bệnh nhân của chúng tơi đã được sử dụng thuốc EPO ở bệnh viện tuyến trước kéo dài hơn 6 tháng, nhưng tình trạng thiếu máu vẫn tiến triển rất nặng, phụ thuộc vào truyền máu để duy trì được khả năng sinh hoạt và ổn định Hb. Khi nhập bệnh viện Chợ Rẫy, EPO được tiếp tục sử dụng với liều 6000UI mỗi tuần nhưng diễn tiến thiếu máu ngày nặng hơn, cùng với kết quả định lượng EPO trong máu ở mức thấp của giá trị tham chiếu đã hướng đến chẩn đốn: (1) Thiếu máu diễn tiến nặng lên cĩ thể do tuỷ xương khơng đáp ứng với EPO – Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 223 vai trị của thụ thể EPO, (2) thiếu EPO trong máu và (3) xuất hiện kháng thể kháng EPO trong huyết thanh(12,9). Kết quả điều trị với MIRCERA – là một thuốc hoạt hố thụ thể EPO ở tuỷ xương cho thấy cĩ sự cải thiện về Hb, số lượng hồng cầu, gợi ý khả năng tuỷ xương vẫn cịn đáp ứng với EPO và thụ thể EPO vẫn cịn thực hiện chức năng (Bảng 1). Sau đĩ liều EPO đãđược sử dụng tăng lên đến 30.000 UI/ tuần trong 2 tuần để đánh giá trình trạng đáp ứng của tuỷ xương với liều cao của EPO nhằm loại trừ khả năng thiếu hụt EPO trong máu và kết quả là tình trạng thiếu máu càng diễn tiến nặng hơn mà khơng tìm thấy bất kỳ nguyên nhân gây thiếu máu nào khác cĩ thể giải thích được. Điều này chứng minh tuỷ xương khơng được kích thích tạo máu với EPO (khơng phải do thụ thể EPO) và chẩn đốn đã được xác định với xét nghiệm định lượng kháng thể kháng EPO (Bảng 2) tăng cao lưu hành trong máu. Điều trị Điều trị suy tuỷ dịng hồng cầu do kháng thể kháng EPO lưu hành hiện nay chưa cĩ khuyến cáo chính thức. Các phương pháp điều trị đều dựa trên kinh nghiệm và báo cáo các trường hợp riêng lẽ. Tuy nhiên đối với bệnh nhân với nhiều bệnh lý đồng mắc đã trở thành những vấn đề rất khĩ khăn trong kế hoạch điều trị. Theo các trường hợp đã báo cáo(3,6-8,13) về điều trị bệnh lý suy tuỷ dịng hồng cầu do kháng thể kháng EPO lưu hành, các hướng tiếp cận điều trị bao gồm: Ngưng sử dụng EPO và các sản phẩm liên quan. Điều trị thay huyết tương nhằm giảm nồng độ kháng thể kháng EPO đến mức thấp nhất cĩ thể được. Sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch nhằm mục đích kiểm sốt sự tạo kháng thể, các thuốc cĩ thể sử dụng như corticosteroid, cyclophosphamide v.v Sử dụng thuốc hoạt hố thụ thể EPO thay cho erythropoietin. Do bị bệnh lý viêm gan siêu vi C đồng mắc, khi sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch cĩ khả năng sẽ gây ra đợt bùng phát của viêm gan siêu vi nên bệnh nhân của chúng tơi được điều trị thay huyết tương trước nhằm giảm được lượng kháng thể kháng EPO lưu hành, cũng như giảm được lượng sắt thừa trong huyết tương, cùng với ngưng sử dụng EPO và các sản phẩm liên quan, điều trị hỗ trợ, truyền máu, điều trị với thuốc ức chế miễn dịch corticosteroid sau thay huyết tương. Điều trị đạt kết quả tốt với lượng Hb tăng lên 70 g/L, bệnh nhân khơng cần truyền máu, các bệnh lý đồng mắc ổn định. Điều trị suy tuỷ dịng hồng cầu do kháng thể kháng EPO lưu hành cịn nhiều khĩ khăn, các hướng tiếp cận điều trị chỉ giúp kiểm sốt tạm thời tác động của kháng thể kháng EPO lên tuỷ xương.Khi bệnh lý đã được kiểm sốt điều trị bằng các thuốc hoạt hố thụ thể EPO là liệu pháp thay thế EPO cĩ thể kiểm sốt được tình trạng thiếu máu trên bệnh nhân(7,11). Hiện nay chưa cĩ khuyến cáo cho dự phịng sự xuất hiện cuả kháng thể kháng EPO. KẾT LUẬN Suy tuỷ dịng hồng cầu do kháng thể kháng EPO lưu hành là một bệnh hiếm gặp khi sử dụngkéo dài thuốc erythropoietin để tạo máu trên những bệnh nhân cĩ chỉ định điều trị như bệnh thận mạn giai đoạn cuối, thiếu máu do hố trị v.vChẩn đốn được nghĩ đến khi bệnh nhân xuất hiện thiếu máu ngày càng nhiều sau hơn 6 tháng điều trị với EPO mà khơng cĩ nguyên nhân nào khác giải thích được. Điều trị bao gồm ngưng sử dụng EPO và các sản phẩm liên quan, sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, thay huyết tương và điều trị hỗ trợ truyền máu. Khi bệnh lý suy tuỷ dịng hồng cầu do kháng thể kháng EPO đã được kiểm sốt, thuốc hoạt hố thụ thể EPO là thuốc điều trị cĩ thể thay thế EPO. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Casadevall N, Cournoyer D, Marsh J et al (2004). “Recommendations on haematological criteria for the diagnosis of epoetin-induced pure red cell aplasia”. Eur J Haematol, 73(6):389–96. 2. Casadevall N, Nataf J, Viron B et al (2002). “Pure red-cell Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 224 aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin”. N Engl J Med, Feb 14;346(7):469–75. 3. Howman R, Kulkarni H (2007). “Antibody mediated acquired pure red cell aplasia (PRCA) after treatment with darbepoetin”. Nephrology dialysis Transplantation, Vol 22, Issue 5, 1462–1464, https://doi.org/10.1093/ndt/gfl727. 4. Jeffey S B (2018). “Hyporesponse to erythropoiesis- stimulating agents (ESAs) in chronic kidney disease”. Uptodate, 2018. 5. Jerome R, Casadeval lN, Kai-Uwe E (2004). “Anti- Erythropoietin Antibodies and Pure Red Cell Aplasia”. JASN, 15 (2) 398-406; 6. Katagiri D, Shibata M, Katsuki T et al (2010). “Antiepoetin antibody-related pure red cell aplasia: successful remission with cessation of recombinant erythropoietin alone”. Clin Exp Nephrol, 2010 Oct;14(5):501–5. 7. Macdougall IC, Roger SD, de FranciscoA et al (2012). “Antibody-mediated pure red cell aplasia in chronic kidney disease patients receiving erythropoiesis-stimulating agents: new insights”. Kidney Int, Apr;81(8):727–32. 8. Mohd Slim MA, Shaik R (2013). “Pure red cell aplasia associated with recombinant erythropoietin: a case report and brief review of the literature”. NZMJ 22 November, Vol 126 No 1386; ISSN 1175 8716. 9. Panichi V, Ricchiuti G, Scatena A (2016). “Pure red cell aplasia induced by epoetin zeta”. Clinical Kidney Journal, Volume 9, Issue 4, 1 August: 599–602. 10. Pollock C, Johnson DW, Hưrl WH et al (2008). “Pure red cell aplasia induced by erythropoiesis-stimulating agents”. Clin J Am Soc Nephrol, Jan;3(1):193–9. 11. Rossert J, Macdougall I, Casadevall N (2005). “Antibody mediated pure red cell aplasia (PRCA) treatment and re- treatment: multiple options”. Nephrology dialysis Transplantation, suppl 4: inv23- inv 26. 12. Schellekens H (2005). “Imunologic mechanisms of EPO associated pure red cell aplasia”. Best Pract Res Clin Hematology, 18 (3): 473-480. 13. Verhelst D, Rossert J, Casadevall N et al (2004). “Treatment of erythropoietin-induced pure red cell aplasia: a retrospective study”. Lancet, May 29;363(9423):1768–71. Ngày nhận bài báo: 08/11/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019