Báo cáo một trường hợp hội chứng loạn sản tủy xương thể mất nhiễm sắc thể 5Q điều trị bằng Lenalidomide

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 139 BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP HỘI CHỨNG LOẠN SẢN TUỶ XƯƠNG THỂ MẤT NHIỄM SẮC THỂ 5Q ĐIỀU TRỊ BẰNG LENALIDOMIDE Nguyễn Văn Thạo*, Nguyễn Tự*, Bùi Lê Cường*, Thái Minh Trung*, Hồ Trọng Toàn**, Phó Phước Sương**, Cao Thị Bích Như*, Nguyễn La Thủy Tiên*, Phạm Thị Bích Tuyền*, Võ Trúc My*, Nguyễn Thị Ngọc Minh* TÓM TẮT Mục tiêu: Hiệu quả điều trị của Lenalidomide ở bệnh nhân hội chứng loạn sản tuỷ xương thể mất NST 5q. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Mô tả 1 trường hợp loạn sản tuỷ xương thể mất NST 5q điều trị tại khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy. Kết quả: Bệnh nhân nam, 63 tuổi, biểu hiện lâm sàng có thiếu máu mạn hồng cầu to đơn thuần, NST có del5q. Chẩn đoán hội chứng loạn sản tủy xương mất NST 5q và được điều trị Lenalidomide 10 mg từ ngày 1-21 chu kỳ 28 ngày trong 10 chu kỳ. Kết quả cải thiện triệu chứng lâm sàng từ chu kỳ 3, Hb về bình thường từ chu kỳ 6. Tác dụng phụ ghi nhận có co cứng cơ, ngứa và giảm tiểu cầu. Kết luận: Ở bệnh nhân thiếu máu mạn hồng cầu to cần làm xét nghiệm NST đồ và đột biến gen để xác định chẩn đoán hội chứng loạn sản tủy xương. Lenalidomide là thuốc điều trị có hiệu quả ở bệnh nhân hội chứng loạn sản tủy xương mất NST 5q. Từ khóa: hội chứng loạn sản tủy xương, nhiễm sắc thể đồ, đột biến gen ABSTRACT MYELODYSPLASTIC SYNDROME WITH 5Q DELETION TREATMENT BY LENALIDOMIDE: A CASE REPORT Nguyen Van Thao, Nguyen Tu, Bui Le Cuong, Thai Minh Trung, Ho Trong Toan, Pho Phuoc Suong, Cao Thi Bich Nhu, Nguyen La Thuy Tien* Pham Thi Bich Tuyen, Vo Truc My, Nguyen Thi Ngoc Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 139 – 144 Objective: Effective therapy of Lenalidomide in myelodysplastic syndrome with del5q patient. Methods: Description 1 case myelodysplastic syndrome with del5q patient in Hematology Department of Cho Ray Hospital. Results: Male patient, 63 years old, clinical manifestations have large erythrocyte anemia, chromosome has del5q. Patient was diagnosed myelodysplastic syndrome with 5q deletion and was treated with Lenalidomide 10 mg from 1-21 days of 28 days cycle in 10 cycles. Results of improvement of clinical symptoms from cycle 3, Hb to normal from cycle 6. Side effects suspected of having spasticity, pruritus and thrombocytopenia. Conclusion: In patients with large erythrocyte anemia, it is necessary to perform chromosomal testing of hematology and gene mutation to confirm the diagnosis of myelodysplastic syndrome. Lenalidomide is an effective treatment drug in patients with myelodysplastic syndrome with 5q deletion. Keywords: myelodysplastic syndrome, chromosome, mutation *Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Văn Thạo ĐT: 0949882126 Email: thaonguyeny99@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 140 ĐẶT VẤN ĐỀ Thiếu máu mạn là một triệu chứng thường gặp trong nhiều bệnh lý mạn tính. Khi gặp bệnh nhân thiếu máu mạn hồng cầu to đơn thuần đòi hỏi chúng ta phải đi tìm nguyên nhân để điều trị. Một trong những nguyên nhân của thiếu máu mạn hồng cầu to đơn thuần là hội chứng loạn sản tuỷ xương thể thiếu máu dai dẳng và thể mất nhiễm sắc thể (NST) 5q. Đặc biệt là thể mất NST 5q là thể có tiên lượng tốt và điều trị bằng Lenalidomide, có thể kéo dài và cải thiện đời sống người bệnh. Trong thực hành lâm sàng tại khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy, chúng tôi rất thường gặp bệnh nhân có thiếu máu mạn. Chúng tôi có một bệnh nhân thiếu máu mạn hồng cầu to đơn thuần đã được làm các xét nghiệm chẩn đoán và xác định chẩn đoán là hội chứng loạn sản tuỷ xương thể mất NST 5q và được điều trị bằng thuốc Lenalidomide, bước đầu cho thấy nhiều hiệu quả và cải thiện chất lượng cuộc sống người bệnh. Do đó, chúng tôi tiến hành báo cào trường hợp này nhằm giúp thêm kinh nghiệm lâm sàng cho các đồng nghiệp. Mục tiêu Hiệu quả điều trị của Lenalidomide ở bệnh nhân hội chứng loạn sản tuỷ xương thể mất NST 5q. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng 1 trường hợp loạn sản tuỷ xương thể mất NST 5q điều trị tại khoa Huyết học BV Chợ Rẫy. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Mô tả trường hợp ca. Phương pháp tiến hành Chọn trường hợp thiếu máu mạn hồng cầu to đơn thuần. Tiến hành làm cận lâm sàng chẩn đoán bao gồm: Xét nghiệm huyết đồ, phết máu ngoại biên, tuỷ đồ, NST đồ bệnh lý huyết học, đột biến gen, folate, vitamin B12, ANA, coomb test, anti ds DNA, xét nghiệm sinh hoá cơ bản, viêm gan B, C, HIV, marker ung thư. Thực hiện các hình ảnh học: XQ phổi, Siêu âm bụng, siêu âm tim, nội soi thực quản dạ dày, nội soi đại trực tràng. Xác định chẩn đoán hội chứng loạn sản tuỷ xương thể mất NST 5q. Điều trị bằng thuốc Lenalidomid. Ghi nhận triệu chứng lâm sàng trong quá trình điều trị. Thu thập dữ liệu cận lâm sàng trong quá trình điều trị. Thu thập tác dụng phụ của thuốc Lenalidomide. Bảng 1. Tiêu chuẩn phân loại hội chứng loạn sản tủy xương (MDS) theo WHO 2016 Thể bệnh Máu Tủy xương Rối loạn sinh tủy với rối loạn đơn dòng (MDS-SLD) Giảm 1 hoặc 2 dòng tế bào máu ≥10% tế bào một dòng bị rối loạn, <5% blast Rối loạn sinh tủy với nguyên hồng cầu sắt vòng (MDS-RS) Thiếu máu, không có blast ≥ 15% tế bào đầu dòng dòng hồng cầu với nguyên hồng cầu sắt vòng Hoặc ≥ 5% nguyên hồng cầu sắt vòng nếu có đột biến SF3B1 Rối loạn sinh tủy với rối loạn nhiều dòng tế bào (MDS- MLD) Giảm 3 dòng tế bào máu < 1 G/L monocyte ≥10% tế bào bất thường ở ≥ 2 dòng tế bào, ± 15% tế bào đầu dòng dòng hồng cầu với nguyên hồng cầu sắt vòng < 5% blast Rối loạn sinh tủy với tăng quá mức blast -1 (MDS-EB-1) Giảm 3 dòng tế bào máu ≤ 2-4% blast < 1 G/L monocyte Rối loạn một hoặc nhiều dòng 5-9% blast Không có thể Auer Rối loạn sinh tủy với tăng quá mức blast - 2 (MDS-EB-2) Giảm 3 dòng tế bào máu ≤ 5-19% blast < 1 G/L monocyte Rối loạn một hoặc nhiều dòng 10-19% blast ± thể Auer Rối loạn sinh tủy chưa xếp loại (MDS-U) Giảm 3 dòng tế bào máu 1% blast ở ít nhất 2 quang trường Rối loạn một dòng hoặc không có rối loạn nhưng có đặc điểm của rối loạn sinh tủy trên di truyền học tế bào < 5% blast Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 141 Thể bệnh Máu Tủy xương Rối loạn sinh tủy với mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 5(del 5q) (MDS with isolatsed del(5q)) Thiếu máu Tiểu cầu bình thường hoặc tăng Rối loạn một dòng hồng cầu del(5q) < 5% blast Giảm 3 dòng tế bào máu dai dẳng ở trẻ em Giảm 3 dòng tế bào máu ≤ 2% blast Rối loạn từ 1-3 dòng < 5% blast Rối loạn sinh tủy chuyển dạng bạch cầu cấp (MDS-EB-T) Giảm 3 dòng tế bào máu ≤ 5-19% blast Rối loạn nhiều dòng 20-29% blast ± thể Auer Chỉ số tiên lượng chỉnh sửa 2016 (IPSS-R) Bảng 2. Nhóm chỉ số tiên lượng theo tế bào di truyền học Rất tốt Tốt Trung bình Xấu Rất xấu 1 trong những bất thường del(11q) hoặc mất NST Y - Không bất thường NST - 1 trong những bất thường: del(5q) hoặc del(12p) hoặc del(20q) - có 2 bất thường NST như trên bao gồm del(5q) - 1 trong những bất thường del(7q), trisomy 8, del(17q), trisomy 19, bất kì bất thường NST khác - 2 trong các bất thường NST trên - 1 trong những bất thường NST del(3q), mất 1 NST 7 - có 2 bất thường NST bao gồm -7/7q- - có 3 bất thường NST - Có từ 3 bất thường NST trở lên Bảng 3. Điểm xếp hạng tiên lượng IPPS-R 2016 Tế bào di truyền học Rất tốt (0 điểm) Tốt (1 điểm) Trung bình (2 điểm) Xấu (3 điểm) Rất xấu (4 điểm) Tỷ lệ % blast ≤ 2% (0 điểm) >2% và 10% (3 điểm) Hgb ≥ 10 (0 điểm) 8-9,9 (1 điểm) <8 (1,5 điểm) ANC ≥ 0,8 (0 điểm) < 0,8 (0,5 điểm) Tiểu cầu ≥ 100 (0 điểm) 50-99 (0,5 điểm) <50 (1 điểm) Bảng 4. Xếp hạng tiên lượng theo IPSS-R 2016 Nhóm tiên lượng Tổng điểm tiên lượng Thời gian sống (năm) Rất tốt ≤ 1,5 8,8 Tốt 1,5 - 3 5,3 Trung bình 3 – 4,5 3,0 Xấu 4,5 - 6 1,6 Rất xấu >6 0,8 Thu thập và xử lý số liệu Thu thập vào bảng excel 2010. Xử lý số liệu bằng phần mềm stata 14. Trình bày số liệu bằng bảng và biểu đồ. TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG Bệnh nhân Trần Văn Q, sinh năm 1956. Nhập viện ngày 18/07/2018 vì xanh xao. Bệnh khởi phát 2 năm, bệnh nhân thấy mệt mỏi, xanh xao dần, đến khám và điều trị tại bệnh viện tỉnh và đã được truyền máu 1 lần, xuất viện với chẩn đoán thiếu máu mạn và điều trị bằng acid folic 5 mg ngày 1 viên. Trong quá trình điều trị bệnh nhân vẫn thấy mệt mỏi, xanh xao. Cách nhập viện 2 tuần bệnh nhân thấy mệt mỏi hơn, xanh xao hơn, giảm khả năng lao động và sinh hoạt thường ngày nên nhập viện. Bệnh nhân nhập viện trong bệnh cảnh xanh xao, niêm nhạt, thiếu máu trung bình. Không có các triệu chứng khác như đau nhức xương, sốt, gan lách hạch to. Cận lâm sàng ghi nhận trên huyết đồ có thiếu máu hồng cầu to với Hb 80 g/L, MCV 112,8 fL, MCH 35,3 pg, MCHC 313 g/L. Bạch cầu và tiểu cầu trong giới hạn bình thường. Trên phết máu ngoại biên dòng hồng cầu giảm, hình thái to, anisocytosis (++), poikilocytosis (++). Trên tủy đồ ghi nhận: mật độ tế bào trung bình, dòng hồng cầu nhân tăng nhẹ, dòng bạch hạt và dòng tiểu cầu bình thường. Xét nghiệm sinh hoá có sắt, Ferritin bình thường, folate và vitamin B12 bình thường, các xét nghiệm khác trong giới hạn bình thườn. Hình ảnh học như XQ phổi, siêu âm tim, siêu âm bụng, nội soi dạ dày chưa ghi nhận bệnh lý. Trên nội soi đại tràng ghi nhận có 2 polyp và đã cắt. GPB của polyp là u tuyến ống nghịch sản độ thấp. Trên NST đồ bệnh lý huyết học phát hiện mất NST 5q. Không phát hiện có đột biến gen. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 142 Bệnh nhân chẩn đoán hội chứng loạn sản tủy xương thể mất NST 5q nguy cơ thấp và được điều trị truyền hồng cầu lắng và bằng Lenalidomide với phác đồ 10 mg mỗi ngày từ ngày 1 đến 21, chu kỳ 28 ngày. Bệnh nhân được điều trị 10 chu kỳ. Diễn tiến trong quá trình điều trị ghi nhận Về kết quả lâm sàng Về triệu chứng lâm sàng ghi nhận thời điểm từ chu kỳ 3 bệnh nhân đã thấy cải thiện nhiều về chất lượng cuộc sống, cảm giác khỏe hơn, bớt mệt mỏi, đã hồng hào hơn. Từ chu kỳ 3 bệnh nhân có cuộc sống gần như bình thường, sinh hoạt, lao động bình thường (Bảng 4). Về kết quả trên huyết học Nồng độ huyết sắc tố cải thiện dần, về bình thường từ chu kỳ 6 (Hình 1). Hình 1. Kết quả về huyết sắc tố Bạch cầu giảm nhẹ ở chu kỳ 6 (Hình 2). Hình 2. Kết quả về bạch cầu Tiểu cầu tăng từ chu kỳ 1 đến chu kỳ 5, giảm ở chu 6 đến chu kỳ 7 (Hình 3). Hình 3. Kết quả về tiểu cầu Về kết quả Ferritin máu Ferritin bình thường trong 6 chu kỳ đầu, từ chu kỳ 7 Ferritin tăng và được điều trị thải sắt bằng Defepripron 500mg 2 viên x 3 mỗi ngày từ chu kỳ 8 (Hình 4). Hình 4. Kết quả Ferritin Về tác dụng phụ trong quá trình điều trị Ghi nhận vào ngày thứ 5 của chu kỳ 1 bệnh nhân bị co cứng cơ và đau nhức nhiều, bệnh nhân phải uống thuốc giảm đau và giãn cơ trước khi uống thuốc Lenalidomide ở những ngày sau. Triệu chứng này mất từ chu kỳ 3. Ngứa và xuất hiện từ chu kỳ 7. Men gan tăng từ chu kỳ 2, tăng nhẹ 1,5 giới hạn bình thường. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 143 Bảng 4. Diễn tiến triệu chứng lâm sàng. Lâm sàng Chu kỳ 1 Chu kỳ 2 Chu kỳ 3 Chu kỳ 4 Chu kỳ 5 Chu kỳ 6 Chu kỳ 7 Chu kỳ 8 Chu kỳ 9 Chu kỳ 10 Mệt mỏi Có Có Không Không Không Không Không không Không không Xanh xao Có Có Có Có Không Không Không Không Không Không Lao động Giảm Giảm Bình thường Bình thường Bình thường Bình thường Bình thường Bình thường Bình thường Bình thường BÀN LUẬN Hội chứng loạn sản tủy xương thể mất NST 5q là một trong những thể bệnh của hội chứng loạn sản tủy xương, triệu chứng chủ yếu là thiếu máu mạn đơn thuần đề kháng với điều trị như truyền máu, thuốc bổ máu. Trên huyết đồ cho thấy hình ảnh thiếu máu với kích thước hồng cầu to, trên tuỷ đồ bình thường hay tăng nhẹ dòng hồng cầu nhân, Ferritin có thể bình thường hoặc tăng. Chuẩn đoán dựa vào loại trừ các bệnh lý nội khoa gây thiếu máu và xác định bất thường trên NST đồ bệnh lý huyết học(4). Ở bệnh nhân này chúng tôi chẩn đoán dựa vào loại trừ các bệnh lý nội khoa và trên NST đồ có mất NST 5q. Theo NCCN bệnh nhân có nguy thấp theo IPSS-R. Bệnh nhân hội chứng loạn sản tủy xương thể mất NST 5q nguy cơ thấp có chỉ định điều trị bằng lenalidomide liều 10 mg từ ngày 1 – 21 của chu kỳ 28 ngày(2). Ở bệnh nhân của chúng tôi đã xác định chẩn đoán nên chúng tôi áp dụng phác đồ trên, bước đầu cho thấy cải thiện hiệu quả về triệu chứng lâm sàng như cải thiện chất lượng sinh hoạt bình thường từ chu kỳ 3, cải thiện triệu chứng thiếu máu, huyết sắc tố về bình thường từ chu kỳ 6. Theo tác giả List A và cộng sự, đáp ứng điều trị của hội chứng loạn sản tủy xương mất NST 5q với Lenalidomide trung bình là 4,6 tuần và Hb tăng trung bình là 5,4 g/L(5). Theo Fenaux P và cộng sự, Hb tăng 6,3 g/L(3). Theo Bargotya M và cộng sự, báo cáo 2 trường hợp có đáp ứng về huyết học sau chu kỳ 5(1). Biến chứng ứ sắt của hội chứng loạn sản tủy xương là một biến chứng thường gặp, đòi hỏi phải thải sắt để tránh gây tác dụng trên cơ quan đích do ứ sắt. Ở bệnh nhân của chúng tôi có chỉ định thải sắt từ chu kỳ 8 vì Ferritin >1.000 mg/dl. Tác dụng phụ của thuốc lenalidomide gặp ở bệnh nhân này chúng tôi thấy nỗi trội là co cứng cơ và đau nhức cơ, điều này ảnh hưởng đến khả năng hoạt động cũng như khả năng dùng thuốc tiếp, chúng tôi phải cho bệnh nhân ngưng thuốc 1 ngày và dùng thuốc giảm đau và giãn cơ trước khi dùng thuốc ngày tiếp theo. Ngứa cũng là triệu chứng gặp ở bệnh nhân của chúng tôi, tuy nhiên mức độ nhẹ, bệnh nhân có thể chịu được và điều trị bằng thuốc kháng histamine. Theo List A và cộng sự, có 2% bệnh nhân bị co cứng cơ và 3 % bị ngứa(5). Tác dụng phụ về huyết học, chúng tôi ghi nhận có giảm nhẹ bạch cầu ở chu kỳ 6. Tăng tiểu cầu từ chu kỳ 1 đến chu kỳ 5, giảm tiểu cầu từ chu kỳ 6, 7, 8. Theo List A và cộng sự, biến chứng giảm bạch cầu hạt là 55%, giảm tiểu cầu là 44%(5). Theo Fenaux và cộng sự, có 75% giảm bạch cầu hạt và 41% giảm tiểu cầu(3). KẾT LUẬN Ở bệnh nhân thiếu máu mạn hồng cầu to cần làm xét nghiệm NST đồ bệnh lý huyết học và đột biến gen để xác định chẩn đoán hội chứng loạn sản tủy xương. Lenalidomide là thuốc điều trị có hiệu quả ở bệnh nhân hội chứng loạn sản tủy xương thể mất NST 5q. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bargototya M, Mehta A, Dutt S, et al (2018). Myelodysplastic Syndrome (MDS) with Isolate 5d Deletion (5q – Syndrome): Report of Two cases with Review of Literature. World Journal of Pathology, Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 144 2. Bộ Y tế (2015). Hội chứng rối loạn sinh tủy. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý Huyết học, 88-95. 3. Fanaux P, Giagounidis A, Selleslag D, et al (2011). A randomided phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion – dependent with Low-/Intermediate-1-risk myelodysplastic syndrome with del5q. Blood, 118(14):76-3765. 4. Fenaux P, Vardiman JW, Schiffer CA (2006). Treatment of the 5q – Syndrome. Hematology, pp.192-198. 5. List A, Dewald G, Bennete J, et al (2006). Lenalidomide in the Myelodysplastic Symdrome with Chromosome 5q Deletion. New England Journal of Medicine, 355(14):65-1456. Ngày nhận bài báo: 15/07/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 11/08/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019