Báo cáo loạt ca: Hội chứng thực bào máu có nhiễm Epstein-Barr virus điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 BÁO CÁO LOẠT CA: HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU CÓ NHIỄM EPSTEIN- BARR VIRUS ĐIỀU TRỊ RITUXIMAB PHỐI HỢP PHÁC ĐỒ HLH-2004 Lê Bích Liên *, Lâm Thị Mỹ**, Trần Cao Dung*, Nguyễn Minh Tuấn*, Nguyễn Hoàng Mai Anh*, Trần Ngọc Kim Anh*, Phan Nguyễn Liên Anh*, Lương Xuân Khánh*, Lương Thúy Vân*, Cao Trần Thu Cúc* TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004 trên bệnh nhân (BN) Hội chứng thực bào máu nhiễm Epstein-Barr virus (EBV-HLH). Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca. Kết quả: Từ tháng 02/2013 đến 05/2016, trong số 55 BN EBV-HLH tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 (BVNĐ1) có 8 BN đáp ứng kém với phác đồ HLH-2004 được điều trị phối hợp Rituximab. Tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng (sốt, gan lách to, vàng da, phát ban, triệu chứng thần kinh) và cận lâm sàng (ba dòng tế bào máu, Ferritine, Triglyceride, Fibrinogen, LDH, men gan và tải lượng EBV) cải thiện sau 1 tuần và khi kết thúc sử dụng Rituximab. Sau thời gian theo dõi 38 tháng, có 3 ca đáp ứng hoàn toàn đạt lui bệnh, 1 ca đáp ứng không hoàn toàn và 4 ca tử vong. Tử vong trong 8 tuần đầu điều trị là 12,5% (1/8). So sánh giữa nhóm tử vong và nhóm sống, số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt có khác biệt có ý nghĩa thống kê; các giá trị lâm sàng và cận lâm sàng khác chưa thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê. Kết luận: Rituximab cải thiện triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng trên BN EBV-HLH kém đáp ứng với phác đồ điều trị HLH-2004 tại BVNĐ1. Tỉ lệ tử vong trong 8 tuần đầu là 12,5%. Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, Epstein-Barr virus, Rituximab. ABSTRACT CASE SERIES: EPSTEIN-BARR VIRUS ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS TREATED BY HLH-2004 PROTOCOL IN COMBINATION WITH RITUXIMAB Le Bich Lien, Lam Thi My, Tran Cao Dung, Nguyen Minh Tuan, Nguyen Hoang Mai Anh, Tran Ngoc Kim Anh, Phan Nguyen Lien Anh, Luong Xuan Khanh, Luong Thuy Van, Cao Tran Thu Cuc * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 4 - 2016: 24 - 32 Objectives: To describe the characteristics of signs and symptoms, laboratory tests and results of treatment in patients with Epstein-Barr Virus-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis syndrome treated by HLH- 2004 protocol in combination with Rituximab. Study design: case series. Results: From February 2013 to May 2016, among 55 patients with EBV-HLH in Children's Hospital 1, 8 children poorly responded to the HLH-2004 protocol were added with Rituximab therapy. The rate of clinical signs (fever, hepatosplenomegaly, jaundice, rashes, neurologic symptoms) and laboratory tests (blood cell lineages, ferritin, triglycerides, fibrinogen, LDH, AST, ALT and EBV-DNA copies) improved after 1 week and at the end of * Bệnh viện Nhi Đồng 1 ** Bộ môn Nhi, Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: ThS.BS Lê Bích Liên ĐT: 0903741455 Email: doctorbichlien@yahoo.com 24 Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 Nghiên cứu Y học using Rituximab. With a follow-up of 38 months, there were four survival patients (three of them reached complete remission and one partially responded to the treatment) and four dead patients. The mortality rate in first 8 weeks was 12.5%. Comparing between the mortality group and the survival group, the number of white blood cells and granulocytes statistically differentiated; other values of the signs and tests included no statistic differences. Conclusion: Rituximab improved clinical signs and laboratory tests in patients with EBV- HLH poorly responded to the HLH-2004 protocol in Children’s Hospital 1. The mortality rate in first 8 weeks was 12.5% Keywords: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Epstein-Barr virus, Rituximab. ĐẶT VẤN ĐỀ Đối tượng nghiên cứu Hội chứng thực bào máu là một rối loạn Dân số mục tiêu huyết học tiến triển nhanh dẫn đến tử vong cao Tất cả BN dưới 16 tuổi được chẩn đoán EBV- do hoạt hóa hệ miễn dịch quá mức gây tổn HLH. thương các cơ quan. HCTBM được phân thành 2 Dân số chọn mẫu nhóm nguyên phát (di truyền) và thứ phát. EBV Các BN dưới 16 tuổi chẩn đoán EBV-HLH là một trong những yếu tố khởi phát HCTBM được điều trị Rituximab phối hợp với phác đồ thường gặp ở các nước châu Á(7,8). Theo tác giả HLH-2004 trong thời gian từ 02/2013 đến Lâm Thị Mỹ, tỉ lệ EBV-HLH chiếm 57%(12). Tổ 05/2016. chức mô bào thế giới đã giới thiệu phác đồ điều trị HLH-1994, HLH-2004 gồm các thuốc Tiêu chuẩn chọn mẫu Dexamethasone, Etoposide, Cyclosporin A Tất cả BN dưới 16 tuổi nhập viện BVNĐ1 từ và/hoặc Methotrexate hoặc Prednisone tiêm 02/2013 đến 05/2016: kênh tủy và ghép tủy trong điều trị HCTBM Được chẩn đoán HCTBM khi có đủ 5 trong 6 nguyên phát và các trường hợp HCTBM thứ tiêu chuẩn sau theo Hội mô bào thế giới - 2004: (6) phát nặng . Ngoài ra, loại bỏ yếu tố khởi phát Sốt cao ≥ 38,5oC kéo dài trên 7 ngày, bệnh là điều quan trọng. Một số tác giả cho rằng, Lách to, do EBV hiện diện chủ yếu ở tế bào Lympho B nên đề nghị sử dụng Rituximab, là kháng thể Giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên: 3 đơn dòng anti-CD20 có hiệu quả trong điều trị Hb < 9 g/dl, bạch cầu hạt < 1.000/mm , tiểu cầu < 3 các trường hợp ung thư tế bào B, bổ sung trong 100.000/mm , điều trị EBV-HLH nhằm loại bỏ EBV tồn tại Triglyceride ≥ 3 mmol/l hoặc fibrinogen ≤ trong các lympho B(2,5). Theo nghiên cứu của 1,5g/l, nhóm thực bào máu tại BVNĐ1 năm 2011, tỷ lệ Ferritin ≥ 500 μg/l, (11) EBV-HLH tử vong trong 8 tuần đầu là 28% . Để Có hiện tượng thực bào ở tủy, hạch, gan, cải thiện hơn kết quả điều trị trong điều kiện lách, không thể ghép tủy, chúng tôi sử dụng phối hợp VÀ không xác định bệnh lý miễn dịch hay ác Rituximab ở những trường hợp EBV-HLH nặng, tính phối hợp, kém đáp ứng với phác đồ HLH-2004. Nghiên cứu này nhằm mô tả bước đầu kết quả điều trị Nhiễm EBV: dựa vào khảo sát tải lượng EBV các trường hợp trên. DNA trong huyết tương bằng RT-PCR. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Được tiến hành điều trị theo phác đồ HLH – 2004 có phối hợp Rituximab. Thiết kế nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca BN HCTBM sau bệnh lý huyết học ác tính, Chuyên Đề Nhi Khoa 25 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 bệnh lý tự miễn Cyclosporin A: khởi đầu 6mg/kg/ngày uống BN được xác định các tác nhân nhiễm trùng chia 2 lần, theo dõi chức năng thận và định rõ ràng (sốt rét, lao, thương hàn ) lượng nồng độ cyclosporine máu sau mỗi 2 tuần. Duy trì nồng độ cyclosporine A máu ≥ 200μg/L. BN không đồng ý tham gia nghiên cứu, hoặc bỏ tái khám. Etoposide (VP6): 150mg/m2 truyền tĩnh mạch 2 lần trong tuần 1 và 2, từ tuần 3 đến tuần 8 Định nghĩa biến số truyền 1 lần trong mỗi tuần, từ tuần 9-40 truyền Biến số kết cuộc điều trị có 3 nhóm là nhóm 1 lần trong mỗi 2 tuần. đáp ứng hoàn toàn đạt lui bệnh, nhóm đáp ứng Rituximab: 375mg/m2 da truyền tĩnh mạch không hoàn toàn và nhóm tử vong theo định mỗi tuần trong 4 tuần liên tiếp(5). nghĩa của Hội Mô bào thế giới(6). Phương pháp hóa miễn dịch theo phác đồ Xử lý số liệu HLH-2004: Sử dụng phần mềm SPSS 16 để nhập số liệu và phân tích số liệu. Immunoglobulin (IVIG): liều 0,5g/kg/truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần. KẾT QUẢ Dexamethasone: 10mg/m2/ngày trong 2 tuần Trong thời gian từ 02/2013 đến 05/2016, có 8 đầu, sau đó giảm liều 50% mỗi 2 tuần cho đủ 8 ca trong số 55 BN EBV-HLH được tiến hành điều tuần. Từ tuần 9-40, liều 10mg/m2/3 ngày mỗi 2 trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004. tuần. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả những BN EBV-HLH được chỉ định điều trị phối hợp Rituximab Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị những BN được chỉ định Rituximab Đặc điểm BN 1 BN 2 BN 3 BN 4 BN 5 BN 6 BN 7 BN 8 Giới tính Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ Tuổi (Tháng) 21 15 33 16 68 13 22 51 TG sốt trước NV (ngày) 3 7 12 12 4 6 10 10 TG NV đến CĐ (ngày) 5 4 1 1 5 14 2 1 TG CĐ đến lúc ĐT HLH-2004(ngày) 0 2 0 0 0 0 0 0 TG ĐT HLH-2004 đến lúc thêm 6 92 40 10 34 21 14 11 Rituximab (ngày/tuần) (Tuần 1) (Tuần 13) (Tuần 6) (Tuần 2) (Tuần 5) (Tuần 3) (Tuần 2) (Tuần 2) Sốt + - - + + + + + Gan,lách to + - + + + + + + Vàng da, Hồng ban, Bất Triệu chứng Hồng Xuất Triệu chứng khác - - - Hồng ban thường DNT TK ban huyết BC (/mm3) 1520 5580 5320 3750 980 1740 490 190 BC hạt (/mm3) 1100 620 2950 562 100 120 140 40 Hb (g/dl) 9,9 11 11 7,1 8,6 11 6,1 8,2 Tiểu cầu (/mm3) 63 363 195 24 54 88 89 19 Fibrinogen (g/l) 0,6 2,9 2,7 2,6 1 1,2 3,4 0,9 Ferritin máu (μg/l) 4985,3 100,5 1038,8 12039 2295,6 1410 14396,3 10652,2 Triglyceride máu (mmol/l) 4,9 3,8 1,9 8,1 6 5 19,3 8,8 AST (U/L) 1377 2233,9 34,9 316 28,8 68,1 268 2205 ALT (U/L) 524,5 1962,2 20,1 219 34,6 37,4 242 705,5 Creatinin (μmol/l) 36,7 37,5 37,3 25,6 40,1 32,3 28 38,3 LDH (U/L) 1592 2010 200 729 519,5 836,8 2419 11776 Albumin (g/l) 2,7 4,5 4,6 x 2,5 3,6 3,8 x EBV-DNA (103copies/ml) 175400 2665 345,75 245,5 309,75 1053 237850 10660 26 Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 Nghiên cứu Y học Đặc điểm BN 1 BN 2 BN 3 BN 4 BN 5 BN 6 BN 7 BN 8 Số liều Rituximab 4 1 4 2 4 1 4 2 Đáp ứng Kết quả Lui bệnh không hoàn Lui bệnh Lui bệnh Tử vong Tử vong Tử vong Tử vong toàn TG sống còn (tuần) 142 141 133 54 16 54 9 3 x: không thực hiện Nhận xét: Hầu hết BN đều có các biểu hiện 2 BN dùng 2 liều (BN 4, 8) và 2 BN chỉ dùng 1 lâm sàng và các chỉ số cận lâm sàng nặng như liều (BN 2,6). Có 3 BN đạt lui bệnh, 1 BN đáp Bạch cầu hạt giảm thấp < 1000/mm3 (6/8 ca), tiểu ứng không hoàn toàn và 4 BN tử vong. Tỉ lệ tử cầu 3000 vong trong 8 tuần đầu là 12,5% (1/8 ca). μg/l (4/8 ca), ALT > 300 UI/L (3/8 ca), Mô tả kết quả điều trị Rituximab Triglycerides > 3 mmol/L (7/8) và LDH tăng cao Ngoài phác đồ hóa miễn dịch trị liệu HLH > 200 U/L (8/8 ca). Tất cả BN đều có tải lượng 2004, 8 BN được chúng tôi điều trị phối hợp 4 EBV-DNA trên 10 copies/ml. 7/8 ca được chỉ Rituximab với liều 375mg/m2 da truyền tĩnh định phối hợp Rituximab trong thời gian 8 tuần mạch mỗi tuần liên tiếp tối đa trong 4 tuần. Ghi đầu tấn công phác đồ HLH 2004, 1 ca đang điều nhận sự thay đổi các chỉ số lâm sàng và xét trị duy trì tuần 13. Trong số 8 BN nghiên cứu, 4 nghiệm trong bảng 2 sau đây: BN được dùng đủ 4 liều Rituximab (BN 1, 3,5, 7), Bảng 2: Thay đổi các dấu hiệu lâm sàng và chỉ số xét nghiệm trước và sau điều trị Rituximab Đặc điểm Trước điều trị Rituximab Sau 1 liều Rituximab Sau khi hoàn tất Rituximab Sốt 6 (75%) 3 (37,5%) 2 (25%) Gan to 7 (87,5%) 7 (87,5%) 5 (62,5%) Lách to 7(87,5%) 6 (75,0%) 5 (62,5%) Vàng da 3 (37,5%) 0 0 Xuất huyết 1 (12,5%) 1 (12,5%) 2 (25,0%) Hồng ban 2 (25,0%) 0 0 Triệu chứng TK 1 (12,5%) 0 0 Bất thường /DNT 1 (12,5%) 0 0 BC (/mm3) 1630,0(612,5 – 4927,5) 2310,0 (1672,5 – 4110,0) 3330,0 (1697,5 – 6145,0) BC hạt (/mm3) 351,0(105,0 – 980,0) 690,0 (390,0 -1580,0) 1005,0 (430,0- 2152,5) Hb (g/dl) 9,3 (7,4 – 11,0) 9,4 (8,0 – 11,0) 10,6 (9,9 – 11,5) Tiểu cầu (/mm3) 75.500(31.500 – 168.500) 208.5 (36.000 – 235.300) 244.500 (71.300 – 244.500) Fibrinogen (g/l) 1,9 (0,9 – 2,8) 2,3 (1,1 – 3,4) 2,7 (2,3 – 4,1) Ferritin máu (μg/l) 3312,1(950,8– 9235,5) 2751,9 (559,5 – 13008,4) 405,6 (104,3 – 1536,2) Triglyceride máu (mmol/l) 5,5(4,1 – 8,6) 2,7 (1,8 – 4,9) 2,1 (1,5 – 3,8) AST (U/L) 602,1(43,2– 1998,2) 59,2 (29,4 – 446,5) 39,9 (26,5 – 159,5) ALT (U/L) 323,5 (35,3 – 660,3) 71,1 (33,3 – 361,5) 40,3 (24,3 – 129,5) Creatinin (μmo l/l) 37,0 (29,1 – 38,1) 35,0 (24,9 – 39,7) 34,2 (28,8 – 41,3) LDH (U/L) 1214,4 (571,9 – 2317,1) 396,2 (316,1 – 1308,7) 343,9 (257,5 – 401,7) Albumin (g/l) 3,7 (2,6 – 4,5) 4,0 (3,4 – 4,7) 4,5 (3,6 – 4,8) 1.859.000,0 (318.750,0 – EBV DNA (copies/ml) 0 (0 – 419.750,0) 0 (0 – 41.972,5) 134.220.000,0) TG sống còn (tuần) 54 (11 – 139) Nhận xét: Sau điều trị phối hợp Rituximab Triglyceride, Fibrinogen), men gan và tải lượng liều đầu, tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng (sốt, vàng EBV có cải thiện và cải thiện rõ hơn sau hoàn tất da, phát ban, gan, lách to, triệu chứng thần kinh), Rituximab. Giá trị trung vị bạch cầu hạt 3 dòng tế bào máu, phản ứng viêm (Ferritine, đạt>1000/mm3, tiều cầu > 100.000/mm3, Hb, Ferritin, Triglyceride, Fibrinogen thay đổi về Chuyên Đề Nhi Khoa 27 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 giảm dưới ngưỡng chẩn đoán HCTBM. Men gan nhận có 4 BN sống (3 ca đáp ứng hoàn toàn đạt AST, ALT giảm 8-15 lần. Giá trị trung vị tải lui bệnh, 1 ca đáp ứng không hoàn toàn dù bệnh lượng virus thay đổi từ 1.859.000 copies/ml cảnh có cải thiện) và 4 BN tử vong (Bảng 1). Đặc (318.750 – 134.220.000) trước điều trị, xuống dưới điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng nhóm ngưỡng phát hiện sau liều đầu tiên điều trị. BN tử vong và nhóm BN sống, chúng tôi ghi Theo dõi BN đến tháng 5/2016, chúng tôi ghi nhận trong Bảng 3. Bảng 3: So sánh các dấu hiệu lâm sàng và chỉ số xét nghiệm trước điều trị Rituximab ở 2 nhóm tử vong và nhóm sống Nhóm tử vongN (tỉ lệ)/ Nhóm sống N (tỉ lệ)/ Đặc điểm P Trung vị (giới hạn) Trung vị (giới hạn) Nam 2(50,0%) 1 (25,0%) Giới tính 1,0* Nữ 2(50,0%) 3 (75,0%) Tuổi (Tháng) 36,5 (15,3 – 63,8) 18,5 (15,3 – 30,0) 0,38** TG sốt trước NV (ngày) 8,0 (4,5 – 10,0) 9,5 (4,0 – 12,0) 0,56** TG NV đến CĐ (ngày) 3,5 (1,3 – 11,8) 2,5 (1,0 – 4,8) 0,46** TG CĐ đến lúc ĐT HLH-2004(ngày) 0 0 (0 – 1,5) 0,32** TG ĐT HLH-2004 đến lúc thêm 17,5 (11,8 – 30,8) 25,0 (7,0 – 79,0) 1,0** Rituximab(ngày) Gan to 4 (100%) 3 (75%) 1,0 * Lách to 4 (100%) 2 (50%) 0,43* Vàng da 0 (0%) 1 (25%) 1,0* Xuất huyết 1 (25%) 0 1,0* Hồng ban 1 (25%) 2 (50%) 1,0* Triệu chứng TK 1 (25%) 0 (0%) 1,0 * Bất thường/DNT 0 (0%) 1 (25%) 0,43 * BC (/mm3) 735 (265 – 1550) 4535 (2077 – 5515) 0,04** BC hạt (/mm3) 110 (55 – 135) 860 (576 -2487) 0,02** Hb (g/dl) 8,4 (6,6 – 10,4) 10,5 (7,8 – 11,0) 0,38** Tiểu cầu (/mm3) 71,000 (27,750 – 88,750) 129,000 (33,750 – 321,000) 0,39** Fib (g/l) 1,1 (0,9 – 2,9) 2,7 (1,1 – 2,8) 0,77** Ferritin máu (μg/l) 6473,9 (1631,4 – 13460,3) 3012,0 (335,1 – 10275,6) 0,39** Triglyceride máu (mmol/l) 7,4 (5,2 – 16,7) 4,3 (2,4 – 7,3) 0,08** AST (U/L) 168 (38,6 – 1720,8) 229,0 (61,7 – 1111,8) 0,77** ALT (U/L) 139,7 (35,3 – 589,6) 348,8 (69,8 – 513,0) 1,00** Creatinin (μmo l/l) 35,3 (29,1 – 39,7) 37 (28,4 – 37,5) 0,56** LDH (U/L) 1628,2 (598,8 – 9437,3) 1160,5 (332,3 – 1905,5) 0,39** Albumin (g/l) 3,6 (2,5 – 3,8) 4,5 (2,7 – 4,6) 0,28** Tải lượng EBV-DNA (copies/ml) 5,856,500,0 (495,562,5 – 181,050,000) 1,505,400,0 (270,562,5 – 132,220,000,0) 0,56** Số liều Rituximab 3 (1,3-4) 3 (1,3-4) TG sống còn (tuần) 137 (73,8 – 141,8) 12,5 (4,5 – 44,5) 0,03** * Phép kiểm Fisher ** Phép kiểm Mann-Whitney Nhận xét: giữa nhóm BN tử vong và nhóm trung vị của liều Rituximab là 3 liều ở cả 2 nhóm. BN sống, chúng tôi ghi nhận số lượng bạch cầu BÀN LUẬN và số lượng bạch cầu hạt khác nhau có ý nghĩa thống kê (lần lượt p = 0,04 và p = 0,02), Ferritine Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN máu và tải lượng EBV-DNA ở nhóm tử vong cao EBV-HLH được chỉ định điều trị phối gấp 2-5 lần nhóm sống, tuy nhiên sự khác biệt hợp Rituximab không có ý nghĩa thống kê, tương tự với các đặc Trong nghiên cứu của chúng tôi từ 02/2013 - điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác. Giá trị 05/2016, có 8/55 BN EBV-HLH được tiến hành 28 Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 Nghiên cứu Y học điều trị Rituximab khi các triệu chứng lâm sàng HCTBM tại BVNĐ1 năm 2011(5,14). Giá trị trung vị và xét nghiệm cho thấy bệnh nặng kém đáp ứng AST, ALT và LDH tăng cao trong nghiên cứu với phác đồ HLH-2004 (bảng 1). Tại thời điểm chỉ của chúng tôi (602,1 UI/L, 323,5 UI/L và 1214 định Rituximab, BN 1 và 4 lâm sàng không cải UI/L), điều này phù hợp vì mức độ tổn thương thiện (còn sốt, gan lách to hơn), tải lượng EBV- gan nặng của BN. DNA cao, men gan cao >200 UI/L; BN 6 ngoài Tải lượng EBV-DNA của BN trong nghiên sốt, gan lách to, EBV-DNA còn cao 1.053.000 cứu chúng tôi dao động trên khoảng khá lớn, với copies/ml, BN có bạch cầu hạt rất thấp giá trị nhỏ nhất là 245.500 copies/mL và giá trị (120/mm3); BN 5 xuất hiện thêm triệu chứng thần lớn nhất lên đến 237.850.000 copies/mL, giá trị kinh run chi, bạch cầu hạt rất thấp 100/mm3, trung vị là 1.859.000 copies/mL, cao hơn nhiều so phản ứng viêm còn tăng cao, tải lượng EBV- với báo cáo tại Philadelphia Hoa Kỳ năm 2013 tải DNA cao 309.750 copies/ml, MRI não có hình lượng vi rút trung bình ở BN EBV-HLH trước ảnh teo não, tổn thương chất trắng quanh não điều trị Rituximab là 114.200 copies/ml(5). thất 2 bên; BN 3 có Ferritine tăng hơn trước, gan Chỉ định Rituximab to và tải lượng EBV-DNA còn cao. BN 7, 8 ngay từ lúc chẩn đoán có tải lượng EBV-DNA rất cao, Mặc dù nhiều tác giả ở châu Á cho thấy EBV lâm sàng xấu dần (sốt cao liên tục, gan lách to, chủ yếu phát triển trong tế bào T ở nhóm BN dấu hiệu xuất huyết), bạch cầu hạt giảm thấp, EBV-HLH, tuy nhiên nghiên cứu ở Đức năm phản ứng viêm tăng rất cao dù đang tấn công 2009 trên BN EBV-HLH cho thấy ngoài việc tìm phác đồ hóa miễn dịch trị liệu. BN 2 đang trong thấy EBV ở các tế bào T, tải lượng EBV trong (3,6,10,14) giai đoạn duy trì nhưng bạch cầu hạt giảm nặng lympho B cũng tăng cao tương tự . Do đó 620/mm3, men gan cao AST/ALT 2233,9/1962,2 một số tác giả ủng hộ việc sử dụng Rituximab, là UI/L và tải lượng EBV-DNA tăng cao trở lại kháng thể đơn dòng kháng tế bào Lympho B, (340.500 copies/ml). nhằm loại trừ các EBV phát triển trong tế bào B, từ đó cắt đứt được yếu tố khởi phát, đối với các Các triệu chứng lâm sàng như vàng da, xuất trường hợp EBV- HLH nặng, thất bại với phác huyết, triệu chứng thần kinh, nghiên cứu của đồ HLH-94/2004 và chưa thể ghép tế bào gốc(3,5). chúng tôi ghi nhận tỉ lệ cao hơn so với tác giả 7/8 BN trong nghiên cứu được chỉ định Lương Thúy Vân tại BVNĐ1 năm 2011(14). Trị số Rituximab đều đang trong giai đoạn điều trị tấn bạch cầu, Hemoglobin và tiểu cầu của BN trong công 8 tuần phác đồ HLH-2004 nhưng diễn tiến nghiên cứu của chúng tôi đều giảm. So với lâm sàng và xét nghiệm cho thấy bệnh còn nặng nghiên cứu của tác giả Chellapandian và cộng sự và kém đáp ứng (bảng 1). Riêng BN 2 được chỉ năm 2013 nghiên cứu trên 42 BN EBV-HLH định Rituximab ở tuần điều trị thứ 13, do bạch được điều trị Rituximab tại Philadelphia(5), cầu hạt giảm nặng 620/mm3, tải lượng EBV-DNA chúng tôi ghi nhận giá trị Hemoglobin và tiểu tăng cao trở lại (340.500 copies/ml) trở lại và men cầu gần như nhau, trong khi chỉ số trung vị bạch gan còn cao AST/ALT 2233,9 /1962,2 UI/L là cầu và bạch cầu hạt trong nghiên cứu của chúng những dấu hiệu nghi ngờ bệnh nặng tái phát. tôi thấp hơn. Sự khác biệt này có lẽ do BN của chúng tôi nặng, kèm theo cỡ mẫu nhỏ, khiến giá Do chưa có nhiều nghiên cứu về chỉ định trị trung vị thấp. Giá trị trung vị Ferritin máu Rituximab trên BN EBV-HLH ngoài tải lượng tăng (3312,1 ug/L), Triglyceride máu tăng (5,5 EBV-DNA nên chúng tôi phối hợp điều trị mmol/L) và Fibrinogen máu giảm, phù hợp tiêu Rituximab dựa vào đánh giá lâm sàng và các xét chuẩn chẩn đoán HCTBM. Các giá trị này tương nghiệm khác, bên cạnh tải lượng EBV-DNA. Tuy tự trong nghiên cứu của tác giả Chellapandian nhiên, việc chỉ định thuốc còn gặp khó khăn do tại Philadelphia năm 2013 và nghiên cứu BN phụ thuộc vào điều kiện kinh tế người bệnh vì Chuyên Đề Nhi Khoa 29 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 khá tốn kém. đầu 1 tuần và sau khi kết thúc điều trị Về liều Rituximab sử dụng ở các BN Rituximab. Các nghiên cứu đã được báo cáo trên thế giới cũng ghi nhận hiệu quả tương tự của Theo tác giả Chellapandian năm 2013, liều Rituximab trên BN HCTBM(1,5). điều trị Rituximab thay đổi từ 1 đến 10 liều (liều 4 trung bình là 3 liều) tùy đáp ứng của BN(5). Trong Theo y văn, tải lượng EBV > 10 copies/ml nghiên cứu chúng tôi, 4 BN (BN 1, 3, 5, 7) được được coi là chỉ định điều trị Rituximab, cũng dùng 4 liều Rituximab. Có 2 BN chỉ dùng 2 liều như theo dõi chỉ số này để quyết định liều (9) Rituximab (BN 4, 8). BN 4 sau 2 liều Rituximab Rituximab cho BN EBV-HLH . Trong nghiên xuất hiện nhịp nhanh xoang nghĩ do tác dụng cứu của Chellapandian D. và cộng sự vào năm phụ của thuốc nên được dừng điều trị 2013, đo tải lượng copy DNA EBV trước và sau Rituximab; diễn tiến lâm sàng và cận lâm sàng điều trị cho thấy, tải lượng vi rút trung bình cho thấy BN đạt lui bệnh sau 8 tuần. BN 8 sau trước điều trị là 114.200 copies/ml, sau điều trị 2- khi phối hợp Rituximab 2 liều, diễn tiến lâm 4 tuần là 225 copies/ml. Những BN đáp ứng điều sàng xấu dần, sau 20 ngày điều trị BN tử vong vì trị, tải lượng EBV trung bình giảm 2-3 logs, song (5,8) viêm phổi nặng, nhiễm trùng huyết do song với giảm Ferritin . Trong nghiên cứu Enterococcus faecium và Candida tropicalis. BN chúng tôi, các BN đáp ứng tốt hoặc đáp ứng 6 sau 1 liều Rituximab, lâm sàng và cận lâm sàng không hoàn toàn (BN 1, 2, 3, 4) có tải lượng EBV không cải thiện, người nhà không đồng ý sử cao trước khi điều trị nhưng cải thiện ngoạn mục dụng tiếp Rituximab nên BN vẫn tiếp tục phác sau khi được phối hợp điều trị với Rituximab: 3 đồ HLH-2004, kháng sinh (Meronem, BN 1 tải lượng virus giảm từ 175.400x10 3 Vancomycin), kháng nấm (Amphotericin B); BN copies/ml còn 419,75x10 copies/ml sau 1 tuần và tử vong sau 7 tuần trong bệnh cảnh viêm phổi về dưới ngưỡng phát hiện sau 4 liều Rituximab; 3 mô kẽ lan tỏa 2 bên, tổn thương não. BN 2 sử BN2 tải lượng virus từ 2665x10 copies/ml giảm 3 dụng Rituximab ở tuần 13 của phác đồ HLH- còn 1.075,25x10 copies/ml sau 1 liều Rituximab; 3 2004, sau 1 liều Rituximab bạch cầu hạt phục hồi, BN 3 tải lượng virus từ 345,75 x10 copies/ml men gan cải thiện, tình trạng BN ổn định nên giảm dưới ngưỡng phát hiện sau 4 liều 3 ngưng Rituximab và tiếp tục điều trị duy trì. Rituximab; BN 4 tải lượng virus từ 245,5x10 3 Như vậy, qua nghiên cứu chúng tôi thấy copies/ml giảm còn 15,345x10 copies/ml sau 2 Rituximab được dung nạp khá tốt, có một liều điều trị Rituximab. Trong khi đó, các BN tử trường hợp nghi ngờ có tác dụng phụ. Có hai BN vong có tải lượng EBV-DNA rất cao ngay từ lúc 3 sau dùng 1-2 liều vẫn đạt được sự lui bệnh hay nhập viện (129,75– 237.850x10 copies/ml) và 3 ổn định. trước điều trị Rituximab (309,75 – 10.660x10 copies/ml) nhưng trong quá trình điều trị tải Kết quả điều trị lượng EBV giảm chậm và không nhiều. Thay đổi các dấu hiệu lâm sàng và chỉ số xét Tỉ lệ tử vong và các yếu tố liên quan nghiệm trước và sau điều trị Rituximab Trong 8 BN EBV-HLH được đưa vào nghiên Theo bảng 2, tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng cứu, chúng tôi theo dõi cho đến thời điểm tháng như gan, lách to, phát ban, vàng da, triệu chứng 5/2016, có 4 BN sống (trong đó 3 ca đạt lui bệnh, thần kinh đều giảm sau 1 tuần điều trị 1 ca đáp ứng không hoàn toàn), tỉ lệ sống sót là Rituximab liều đầu cũng như khi kết thúc điều 50%, thời gian sống trung vị là 137 tuần (74 – trị Rituximab tối đa 4 tuần. Các chỉ số cận lâm 142); có 4 BN tử vong (50%), tử vong trong 8 sàng như bạch cầu, bạch cầu hạt, Hb, tiểu cầu, tuần đầu là 1 BN (12,5%), thời gian sống trung vị Ferritin, Triglyceride, Fibrinogen, men gan, nhóm tử vong là 13 tuần (5 – 45). Thời gian theo LDH... đều cải thiện sau điều trị Rituximab liều dõi chung của 8 BN là 54 tuần (11 - 139). 30 Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 Nghiên cứu Y học So sánh với nghiên cứu của tác giả Lâm Thị về số lượng bạch cầu trên các nhóm BN đáp ứng, Mỹ năm 2012(13), 13 BN EBV-HLH điều trị với không đáp ứng hoàn toàn và tử vong(4). Như phác đồ HLH-2004 có 3 BN tử vong sau 2 tuần vậy, có thể thấy, bạch cầu và đặc biệt là bạch cầu đầu điều trị (3/13; 23%), 10 BN sống sót, trong đó hạt giảm quá thấp là một yếu tố tiên lượng nặng có 3 bệnh nhân không đáp ứng (3/13; 23%) và 7 của bệnh. Do đó theo chúng tôi, nên phối hợp bệnh nhân có đáp ứng điều trị (7/13; 53,8%). Thời Rituximab sớm ở những BN có chỉ số bạch cầu gian điều trị và theo dõi chung cho cả nhóm hạt thấp, bên cạnh tải lượng EBV-DNA theo y EBV-HLH là 203 ngày. Nhóm tử vong có thời văn. Do cỡ mẫu trong nghiên cứu nhỏ nên các gian ngắn nhất là 7 ngày (7-15 ngày), nhóm giá trị khác giữa nhóm sống và tử vong trong không đáp ứng có thời gian theo dõi trung vị 273 nghiên cứu chúng tôi có sự khác biệt nhưng ngày (203-287), nhóm có đáp ứng với thời gian chưa có ý nghĩa thống kê. Chúng tôi đề nghị có theo dõi trung vị là 203 ngày (182- 329). Chúng những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, thời gian tôi nhận thấy tỉ lệ tử vong và thời gian sống theo dõi lâu hơn để xác định các yếu tố tiên trung vị của nhóm tử vong trong nghiên cứu của lượng nặng cũng như xác nhận hiệu quả điều trị chúng tôi cải thiện hơn so với tác giả Lâm Thị của Rituximab ở BN EBV-HLH. (13) Mỹ . Tuy số ca bệnh trong hai nghiên cứu còn KẾT LUẬN quá ít để có thể kết luận nhưng chúng tôi thấy việc phối hợp Rituximab có thể cải thiện tử vong Trong thời gian từ 02/2013 đến 05/2016, có 8 hay chí ít có thể kéo dài thời gian sống còn ở BN EBV-HLH được điều trị Rituximab phối hợp những BN đáp ứng kém với hóa trị liệu để có cơ phác đồ HLH-2004 tại BVNĐ1. Tỉ lệ các triệu hội điều trị phương pháp khác hoặc ghép tủy. chứng lâm sàng và giá trị trung vị của các chỉ số cận lâm sàng như Ferritin, Triglyceride, Để tìm yếu tố liên quan tử vong, chúng tôi so Fibrinogen, LDH, men gan, tải lượng EBV-DNA sánh giữa nhóm tử vong (4 BN) và nhóm sống (3 có xu hướng cải thiện sau 1 tuần và sau khi kết BN lui bệnh, 1 BN đáp ứng không hoàn toàn). thúc điều trị Rituximab. Tỉ lệ sống sót là 50% (4/8) Chúng tôi nhận thấy số liều Rituximab sử dụng với 37,5% lui bệnh (3/8), tỉ lệ tử vong 50% (4/8) tương đương nhau ở 2 nhóm. Các biểu hiện lâm trong đó tử vong trong 8 tuần đầu 12,5% (1/8). sàng (gan lách to, vàng da, xuất huyết, triệu Thời gian sống trung vị chung là 54 tuần (11 - chứng thần kinh, hồng ban) và các giá trị cận lâm 139), ở nhóm tử vong là 12,5 tuần (4,5 – 44,5). sàng (Hemoglobin, tiểu cầu, Fibrinogen, Triglyceride, men gan, LDH) có sự khác biệt Giữa nhóm tử vong và nhóm sống, chúng tôi nhưng không có ý nghĩa thống kê. ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trên số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt; các giá trị khác Về tải lượng EBV-DNA, một số nghiên cứu đều không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. cho thấy có ý nghĩa tiên lượng, BN có tải lượng EBV ≤1,500 copies/ml có khả năng cứu sống cao Chúng tôi đề nghị phối hợp Rituximab cho hơn BN tải lượng EBV cao kéo dài(5,8). Tuy nhiên, những BN EBV-HLH nặng, kém đáp ứng với trong nghiên cứu của chúng tôi, tải lượng EBV- phác đồ HLH 2004, đặc biệt ở những BN EBV- DNA so sánh giữa 2 nhóm không thấy sự khác HLH có chỉ số bạch cầu hạt thấp để cải thiện tỉ lệ biệt có ý nghĩa thống kê. tử vong. Chúng tôi ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa TÀI LIỆU THAM KHẢO thống kê của chỉ số bạch cầu và bạch cầu hạt 1. Al Asad O., Salam A., et al. (2015). Alternative Therapy for Epstein-Barr Virus Related Hemophagocytic giữa 2 nhóm BN (p=0,04 và 0,02). Nghiên cứu Lymphohistiocytosis. Case Reports in Oncological Medicine. của tác giả Cao Trần Thu Cúc trên bệnh nhân 2015: p. 3. HCTBM tại BVNĐ1 từ năm 2011 đến năm 2013 2. Balamuth N.J., Nichols K.E., et al. (2007). Use of Rituximab in Conjunction with Immunosuppressive chemotherapy as a cũng ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Novel therapy for Epstein-Barr Virus-associated Chuyên Đề Nhi Khoa 31 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Hematol Oncol. 10. Kawaguchi H., Miyashita T., et al. (1993). Epstein-Barr virus- 29: p. 569-73. infected T lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated 3. Beutel K., Gross-Wieltsch U., et al. (2009). Infection of T hemophagocytic syndrome. J Clin Invest. 92(3): p. 1444-50. lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic 11. Lâm Thị Mỹ và cs (2011). Phân tích các yếu tố liên quan đến lymphohistiocytosis in children of non-Asian origin. Pediatr tử vong trên bệnh nhi mắc Hội chứng thực bào máu nhập Blood Cancer. 53(2): p. 184-90. Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 2007 – 2011. Tạp chí Y học Thành phố 4. Cao Trần Thu Cúc,Lâm Thị Mỹ (2014). Đặc điểm của Ferritin Hồ Chí Minh. Tập 15(Số 3). và Triglyceride ở bệnh nhâ n Hội chứng Thực bào máu trong 12. Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên và cs (2009). Phân tích tổng hợp và 8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ HLH-2004. Tạp chí Y học đặc điểm của Hội chứng Thực bào máu ở trẻ em Việt Nam. Thành phố Hồ Chí Minh. Tập 14(Số 1). Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh. 13(5). 5. Chellapandian D., Das R., et al. (2013). Treatment of Epstein 13. Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Thanh Hùng và cs (2012). Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis Đáp ứng của bệnh nhân bị Hội chứng thực bào máu kèm with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic nhiễm Epstein- Barr Virus với Phác đồ HLH-2004 trong giai regimens. British Journal of Haematology. 162(3): p. 376-382. đoạn ban đầu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, TPHCM. Tạp chí Y 6. Henter J.I., Horne A., et al. (2007). HLH-2004: Diagnostic and học Thành phố Hồ Chí Minh. Tập 16(Số 2): tr. 120-7. therapeutic guidelines for hemophagocytic 14. Lương Thúy Vân, Lâm Thị Mỹ (2011), Hội chứng thực bào lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 48(2): p. 124-31. máu: Tổn thương gan và kết quả điều trị trong giai đoạn đầu 7. Imashuku S. (2002). Clinical features and treatment strategies tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 1/2010 đến tháng 8/2011, of Epstein-Barr Virus-associated Hemophagocytic Luận văn Thạc sĩ, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. Lymphohistiocytosis. Critical Reviews in Oncology Hematology. 44: p. 259-72. 8. Janka G.E.,Lehmberg K. (2014). Hemophagocytic syndromes Ngày nhận bài báo: 31/3/2016 — An update. Blood Reviews. 28: p. 135-42. Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/6/2016 9. Jordan M.B., Allen C.E., et al. (2011). How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 118(15): p. 4041- Ngày bài báo được đăng: 25/7/2016 52. 32 Chuyên Đề Nhi Khoa