Báo cáo ca bệnh Kawwasaki kháng truyền Immunoglobulin điều trị thành công bằng Infliximab

%s2&s2&$%1+.$:$6$.,.+s1*758<‰1 ,00812*/2%8/,1´,‰8757+r1+&“1* %~1*,1)/,;,0$% Đặng ị Hải Vân1, Phan ị úy Ngân1, Đỗ Minh ùy2, Cao Việt Tùng2 1 Đại học Y Hà Nội 2 Bệnh Viện Nhi Trung ương Chịu trách nhiệm chính: Đặng ‹ị Hải Vân. Email: dthv2004@hotmail.com Ngày nhận bài: 20/9/2018; Ngày phản biện khoa học: 21/9/2018; Ngày duyệt bài: 30/9/2018 TÓM TẮT Cơ sở lý luận: Kawasaki là một bệnh viêm mạch cấp tính tự giới hạn chưa rõ nguyên nhân. IVIG và aspirin là phương pháp điều trị các trường hợp Kawasaki cấp tính đang được khuyến cáo hiện nay, nhưng không có các hướng dẫn dựa trên bằng chứng để điều trị những trường hợp không đáp ứng với IVIG. Trong vài năm gần đây với sự tiến bộ của y học, các nhà khoa học đã hiểu hơn về sinh lý bệnh của bệnh Kawasaki, về vai trò của các yếu tố chống viêm trong cơ chế bệnh sinh và ứng dụng các thuốc điều trị đích như TNF và IL-1 để điều trị các trường hợp bệnh nhân Kawasaki kháng Immunoglobulin (IVIG). Báo cáo ca bệnh: Bệnh nhân nữ 11 tháng tuổi được chẩn đoán Kawasaki điển hình tiếp tục tiến triển giãn mạch vành sau 3 đợt điều trị IVIG và 1 đợt corticoid. Sau đó bệnh nhân được điều trị thành công bằng In[iximab (IFX). Từ khóa: bệnh Kawasaki, kháng Immunoglobulin, In[iximab Abstract CASE REPORT ON KAWASAKI PATIENT WITH IMMUNOGLOBULIN NON-RESPONSE SUCCESSFULLY TREATED BY INFLIXIMAB Background: Kawasaki disease KD is self-limiting acute multi-systemic vasculitis of unknown etiology. Current treatment recommendations for acute KD include IVIG and aspirin, but there are no evidence-based guidelines for children who do not respond to IVIG treatment. Over the past few years, increasing knowledge of the pathophysiology of KD has resulted in the identi`cation of key in[ammation mediators and the use of biologic pathway TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 5 (10-2018) I 9 1*+,ˆ1&¥8 *
qƜ5
7Ɗ/
qƦ Kawasaki là bệnh viêm mạch hệ thống cấp tính, tự giới hạn, là nguyên nhân hay gặp nhất gây bệnh tim mắc phải ở trẻ em dưới 5 tuổi. Bệnh có 6 triệu chứng đặc trưng: sốt > 5 ngày, ban da, phù mu tay mu chân, viêm khoang miệng, viêm kết mạc không xuất tiết dịch viêm, hạch cổ. Các nghiên cứu dịch tễ học và quan sát lâm sàng gợi ý nhiễm trùng có thể là yếu tố khởi phát bệnh, tuy nhiên cho đến nay nguyên nhân gây bệnh vẫn còn chưa thống nhất. Trong giai đoạn đầu của phản ứng viêm, bạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào giải phóng các cytokin tiền viêm: IL-1β, TNFα, IFNγ. Trong đó IL-1β, TNFα liên quan đến sự phá hủy tế bào nội mô mạch máu và tổn thương động mạch vành (ĐMV) trong giai đoạn cấp của bệnh. Cho đến nay, khuyến cáo điều trị bệnh Kawasaki giai đoạn cấp vẫn là IVIG và aspirin. Việc sử dụng IVIG trong điều trị đã giảm nguy cơ tổn thương phình mạch vành từ 25% xuống còn 5%. Tuy nhiên có khoảng 15 – 20% trẻ không đáp ứng với điều trị cơ bản và bệnh tiếp tục tiến triển, sốt lại sau liều đầu IVIG – nhóm trẻ này có nguy cơ tổn thương mạch vành cao. Các yếu tố như giới nam, CRP cao, thiếu máu nặng, albumin thấp, Na thấp là các yếu tố được sử dụng để tiên lượng mức độ nặng của bệnh và nguy cơ kháng IVIG. Sự gia tăng nồng độ IL-1β và TNFα trong giai đoạn cấp của bệnh cho thấy vai trò của 2 cytokin tiền viêm này trong phản ứng viêm hệ thống và tổn thương mạch vành trong bệnh Kawasaki, tạo ra hướng đi mới trong điều trị IVIG bằng các thuốc điều trị tế bào đích. [1] **
$"4&
#Ƭ/) Bệnh nhân nữ 11 tháng vào viện vì sốt, mắt đỏ ngày thứ 2. Bệnh diễn biến 23 ngày trước vào viện: - Ngày thứ 6 (N6) của bệnh trẻ đủ 6/6 triệu chứng điển hình của Kawasaki, xét nghiệm máu CRP tăng cao (300mg/dl). Trẻ được chẩn đoán Kawasaki điển hình, điều trị theo phác đồ với IVIG (2g/kg) và aspirin 50mg/kg vào N6 của bệnh. Sau truyền IVIG, trẻ vẫn sốt 38,5-39 độ, còn mắt đỏ, môi đỏ, ban đỏ da đã mất, siêu âm tim ngày 8 ĐMV 2 bên không giãn (RCA 2,5-1,7mm, LmCA 2,7mm, LCx: 1,5mm, LAD 1,9mm). Trẻ được điều trị Methylprednisolon (30mg/kg/ngày) trong 3 ngày liên tục từ N9-N12. Sau truyền trẻ cắt sốt, bắt đầu bong da tay, mắt và môi không đỏ, siêu âm tim N12 ĐMV trong giới hạn cao của bình thường. Bệnh nhân ra viện và tiếp tục điều trị duy trì prednisolon đường uống với liều 2mg/kg/ngày. - Tuy nhiên, sau 2 ngày ra viện (N14 của bệnh) trẻ sốt lại 38,5 độ C, bong da ngón tay, ngón chân, xét nghiệm máu bạch cầu tăng, CRP 40 ¼ 80 mg/dl, siêu âm tim N14 giãn ĐMV 2 bên (RCA 2,9mm, LmCA 3,5mm, LAD 2,7mm) ¼ Chẩn đoán: Kawasaki kháng IVIG. Trẻ được điều trị IVIG lần 2 liều 2g/kg vào ngày thứ 14 của bệnh. Sau truyền trẻ cắt targeting agents such as TNF and IL-1 inhibitors for children with IVIG-resistant disease. Case presentation: An 11-month-old girl was diagnosed with typical KD and treated with 3 IVIG and 1 corticoid therapy, but the coronary artery continued to dilate. Aqer that, the patient was treated successfully by In[iximab. Keywords: Kawasaki disease, IVIG resistance, In[iximab 10 I TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 5 (10-2018) %s2&s2&$%1+.$:$6$.,.+s1*758<‰1,00812*/2%8/,1´,‰875 7+r1+&“1*%~1*,1)/,;,0$% sốt, xét nghiệm bạch cầu giảm, CRP 80 ¼ 11 mg/dl. Siêu âm tim (N17) ĐMV 2 bên tiếp tục giãn (RCA 2,9-3,6 mm, LmCA 3,5mm, LAD 2,7mm). Trẻ ra viện được điều trị bằng Prednisolon và Aspegic (5mg/kg/ngày) - Sau ra viện 2 ngày (N19 của bệnh) trẻ sốt lại 38,4 độ C, bong da tay chân, mắt đỏ, môi hơi đỏ, xét nghiệm máu bạch cầu 39 G/L, CRP 82 mg/dl, Procalxitonin 0,026, TC 987 G/L, siêu âm tim (N20) ĐMV 2 bên tiếp tục giãn (RCA 3,3-4,5mm, LmCA 4,4mm, LAD 3,8-4,1mm) ¼ Chẩn đoán: Kawasaki kháng truyền IVIG. Trẻ được điều trị IVIG lần 3 liều 2g/kg (N21 của bệnh). - Sau truyền trẻ vẫn sốt 40-41 độ C, mắt đỏ, môi đỏ, siêu âm tim (N21) ĐMV 2 bên tiếp tục giãn ¼ Chẩn đoán Kawasaki kháng truyền IVIG ¼ Chuyển Bệnh viện Nhi Trung ương. - Xét nghiệm ngày thứ 23 của bệnh y BC: 20,4 G/l, Neutrophil 82,5%, tiểu cầu 930 000, Hb 98 g/dl y Đông máu: PT 105%, APTT 28s, Fib 6.75, D-dimer 1960 y Nhiễm trùng: CRP 162, Pro-calcitonin 0,073 y GOT/GPT: 42/47,6, pro-BNP: 14,93, ferritin 115,2, triglycerid 0,78 y CD3: 1292, CD4 718, CD8 515 (p) y Cấy máu, nước tiểu, tổng phân tích nước tiểu: âm tính y CMV, EBV: âm tính Chẩn đoán: Kawasaki kháng IVIG, động mạch vành tiếp tục có xu hướng giãn. Câu hỏi đặt ra: điều trị tiếp theo cho bệnh nhân này là gì để ngăn ngừa động mạch vành tiếp tục giãn? Điều trị: Bệnh nhân đã được hội chẩn liên khoa và quyết định điều trị bằng Inžiximab liều 5mg/kg trong 2 giờ (N23 của bệnh) Tiến triển của bệnh sau truyền Inžiximab (IFX) • Ngay sau kết thúc truyền IFX trẻ có sốt 1 cơn 38,5 độ C. • ‹eo dõi tiếp tục ngày sau truyền trẻ cắt sốt hoàn toàn, không còn triệu chứng Kawasaki, xét nghiệm bạch cầu giảm, CRP giảm, tiểu cầu giảm được biểu diễn qua biểu đồ 1. • Siêu âm tim sau truyền IFX, động mạch vành không giãn tiếp (RCA 5,1mm, LmCA 3,9mm, LAD 5,1mm, Lcx 3,1mm) Biểu đồ 1: Diễn biến của CRP, tiểu cầu và quá trình điều trị của bệnh nhân TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 5 (10-2018) I 11 1*+,ˆ1&¥8 • Bắt đầu sử dụng Wafarin từ ngày thứ 33 của bệnh. • Bệnh nhân ra viện vào ngày thứ 37 của bệnh, duy trì sử dụng Wafarin chống đông với INR 2,1, kết hợp với Aspigin 3mg/kg/ngày ***
#a/
-6ƒ/ Kawasaki là bệnh lý sốt cấp tính có viêm mạch hệ thống lần đầu tiên được mô tả bởi Tomisaku Kawasaki năm 1961 với tên gọi “hội chứng da, niêm mạc kèm sưng hạch lympho và bong da đầu ngón đặc trưng ở trẻ nhỏ”. Bệnh gây tổn thương nhiều nơi đặc biệt là động mạch vành, trở thành nguyên nhân chính gây nên bệnh tim mắc phải ở trẻ em các nước phát triển. ‹eo phác đồ cập nhật Kawasaki của AHA 2017, với những bệnh nhân được chẩn đoán Kawasaki được điều trị bằng IVIG càng sớm càng tốt trong 10 ngày đầu của bệnh từ khi khởi phát sốt, liều 2g/ kg truyền tĩnh mạch trong 10-12 giờ cùng với uống aspirin liều cao với tác dụng chống viêm, liều tùy phác đồ. Tuy nhiên có xấp xỉ 15-20% bệnh nhân sốt lại hoặc sốt kéo dài ít nhất 36 giờ sau khi kết thúc truyền IVIG được gọi là kháng IVIG.Với những bệnh nhân được điều trị IVIG liều cao trong 10 ngày đầu của bệnh vẫn có 20% bệnh nhân tiếp tục giãn động mạch vành 2 bên đoạn gần thoáng qua, 5% tiếp tục tiến triển thành phình mạch vành (≥6 mm) và 1% tiến triển thành phình động mạch vành khổng lồ (≥8mm)[2]. Bệnh nhân của chúng tôi nằm trong 5% tiếp tục tiến triển thành phình mạch vành. Vậy câu hỏi đặt ra là dù đã được điều trị bằng IVIG liều cao theo khuyến cáo của hầu hết hiệp hội tim mạch và đồng thuận quốc tế mà mạch vành bệnh nhân tiếp tục tiến triển giãn và phình mạch vành thì tiên lượng và điều trị như thế nào? Với các tiến bộ khoa học công nghệ ngày nay, y học ngày càng đi sâu vào cơ chế phân tử gây bệnh và phát triển các thuốc điều trị đích. Khi nghiên cứu sự thay đổi các yếu tố viêm trong bệnh Kawasaki, nghiên cứu của tác giả Shereya A. năm 2017 cho thấy có tăng rất nhiều các yếu tố tiền viêm như IL-1, IL-6, IL- 20, IFN-γ, TNF-αvà giảm các yếu tố chống viêm như IL-10, TGF-β, NKG2Ddẫn đến tình trạng viêm và phá hủy nội mô máu [3]. Tương tự nghiên cứu của tác giả Florence A. cũng chỉ ra rằng [1], trong cơ chế sinh bệnh của Kawasaki có sự tham gia của cả 2 hệ miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu. Trong giai đoạn viêm cấp, bạch cầu đa nhân và đại thực bào trong giai đoạn viêm cấp giải phóng ra các cytokin viêm: IL-1β, TNF-α, IFN-γ trong đó IL-1β, TNF-α liên quan đến phá hủy nội mô và tổn thương động mạch vành trong giai đoạn cấp của bệnh Kawasaki. TNF-α là một cytokine tiền viêm được sản xuất chủ yếu bởi đại thực bào hoạt hóa, một số ít bởi các tế bào T và tế bào gai, hơn nữa TNF-α còn làm tăng 1 số các cytokine tiền viêm khác rất quan trọng như IL-6 gây hoạt hóa tế bào lympho T, các yếu tố chống đông, gây tăng tiểu cầu. Quá trình viêm tại thành mạch tiếp tục hoạt hóa quá trình hóa ứng động bạch cầu đến thành mạch máu (đặc biệt là động mạch vành) làm gia tăng số lượng TNF-α và số lượng receptor của TNF-α (hiện tượng này đã được mô tả ở bệnh nhân mắc bệnh Kawasaki có phình động mạch vành). Một số nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng không có sự khác biệt nồng độ TNF-α trước điều trị IVIG ở cả 2 nhóm có hay không có tổn thương mạch vành. Tuy nhiên, sau điều trị IVIG nồng độ TNF-α cao hơn hẳn ở nhóm không đáp ứng với IVIG và có tổn thương động mạch vành, giảm ở nhóm không tổn thương mạch vành. Điều thú vị là khi sử dụng các thuốc ức chế hoạt động của TNF-α hay sử dụng thuốc loại trừ receptor của TNF-α thì tình trạng viêm cục bộ và sự phá hủy thành động mạch vành được cải 12 I TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 5 (10-2018) thiện. Đây là cơ sở của việc sử dụng các thuốc điều trị đích trong điều trị Kawasaki đánh vào TNF-α. Ngoài ra, TNF-α còn làm gia tăng 1 số loại protein trong đó MMPs là một enzym có tác dụng ly giải protein gây phá hủy lớp collagen và lớp elastin của thành mạch. Đặc biệt là MMP9 đóng vai trò truyền tín hiệu của TNF-α, đóng vai trò trong cơ chế phình mạch vành của bệnh Kawasaki vì MMP9 được tìm thấy ở vị trí phình động mạch vành và cả ở vị trí động mạch vành không tổn thương. Nghiên cứu cho thấy khi hủy bỏ protein này sẽ làm giảm tổn thương mạch vành mặc dù quá trình viêm vẫn tiếp tục tiến triển [1]. Vì vậy các tác nhân có thể ức chế hoạt động của TNF-α, ức chế hoạt động của protein MMP (ví dụ ulinastatin - ức chế ly giải bạch cầu đa nhân trung tính, doxycycline – kháng sinh có tác dụng ức chế chức năng của protein MMP) có hiệu quả trong điều trị nhằm ngăn ngừa phình động mạch vành trong thử nghiệm tiền lâm sàng – là các phương pháp điều trị đầy triển vọng ở bệnh nhi mắc bệnh Kawasaki [1]. ‹ực tế, phác đồ năm 2017 của AHA với các trường hợp kháng truyền IVIG, Inžiximab – một kháng thể đơn dòng kháng TNF-α đầu tiên được sử dụng điều trị ở trẻ em với liều 5mg/kg tĩnh mạch chậm trong 2 giờ với tốc độ theo hướng dẫn của nhà sản xuất, bên cạnh các lựa chọn điều trị truyền thống như: IVIG lần 2, IVIG lần 2 + corticoid. Ngoài ra các lựa chọn thay thế là anakinra, cyclosporine, cyclophosphamide, lọc huyết tương với các mức độ bằng chứng khác nhau. Sau điều trị IFX, nồng độ các cytokin tiền viêm giảm dẫn đến giảm tình trạng viêm hệ thống, tuy nhiên các marker gây viêm mạch như VEGF (yếu tố tăng trưởng tế bào nội mạch) và S100 vẫn gia tăng nên không hoàn toàn ngăn chặn được quá trình viêm mạch [2]. Một số báo cáo case lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng với cỡ mẫu khoảng 15-198 bệnh nhân với độ tuổi trung bình từ 23 tháng – 4.6 tuổi, các thiết kế nghiên cứu đa dạng đều cho kết quả: sau 1 liều IFX hầu hết các bệnh nhân kháng IVIG có giảm thời gian sốt, giảm thời gian nằm viện, giảm các phản ứng viêm trong pha cấp, hiệu quả và dung nạp tốt, tuy nhiên nghiên cứu của Mori và cộng sự năm 2012 có 2/20(10%) bệnh nhân kháng IFX đã phải điều trị thay huyết tương, 19/20 (95%) bệnh nhân có tổn thương động mạch vành thoái triển đi, 1/20 (5%) bệnh nhân xuất hiện tổn thương mạch vành ở thời điểm 30 ngày sau khi khởi phát bệnh và thoái triển hoàn toàn sau 1 năm [4] [5] [6]. Nhằm mục đích dự đoán nguy cơ kháng IVIG trong số bệnh nhân mắc Kawasaki dựa vào các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm ban đầu trước khi điều trị để xác định các bệnh nhân không đáp ứng với IVIG cần điều trị bổ sung sớm có thể giảm nguy cơ tổn thương mạch vành. Nhiều nghiên cứu tiên lượng nguy cơ kháng IVIG ở bệnh nhân Kawasaki đã được thực hiện trong nhiều năm qua. Nghiên cứu của tác giả Kobayashi T. và cộng sự [7]nghiên cứu trên 750 trẻ độ tuổi trung bình 29 tháng tuổi được chẩn đoán Kawasaki, bắt đầu điều trị vào 4.0±1.5 ngày bệnh, tỷ lệ 21% bệnh nhân không đáp ứng với IVIG và 5-8% bệnh nhân có tổn thương động mạch vành. So sánh giữa 2 nhóm Kawasaki đáp ứng và không đáp ứng với IVIG cho thấy ở nhóm không đáp ứng với IVIG có tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính men AST, ALT, CRP cao hơn, nồng độ Na máu và Clo máu thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm đáp ứng với IVIG (p<0.001). Sử dụng phương pháp phân tích hồi quy đa biến đưa ra 7 yếu tố tiên lượng nguy cơ kháng IVIG là Na ≤ 133, AST ≥ 100, CRP ≥ 100, tiểu cầu ≤ 30 x 10 , tỷ lệ %s2&s2&$%1+.$:$6$.,.+s1*758<‰1,00812*/2%8/,1´,‰875 7+r1+&“1*%~1*,1)/,;,0$% TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 5 (10-2018) I 13 1*+,ˆ1&¥8 bạch cầu đa nhân trung tính ≥ 80%, tuổi ≤ 12 tháng, điều trị IVIG trước 5 ngày bệnh. *7
,Ƥ5
-6ƒ/ Đây là ca bệnh đầu tiên chúng tôi sử dụng thuốc kháng TNF – Inžiximab trong điều trị Kawasaki kháng IVIG có động mạch vành tiếp tục phình giãn ở ngày thứ 23 của bệnh. Điều này mở ra hướng đi mới – thuốc điều trị đích trong điều trị Kawasaki kháng IVIG tại Việt Nam khi chúng ta đã hiểu sâu hơn về cơ chế sinh bệnh học của bệnh Kawasaki. Các yếu tố tiên lượng Kawasaki kháng IVIG cũng cần được đánh giá ngay từ thời điểm nhập viện để tiên lượng sớm nguy cơ kháng IVIG và tổn thương mạch vành của bệnh nhân. Từ ca lâm sàng này nên chăng chúng ta sử dụng IFX sớm hơn cho bệnh nhân Kawasaki kháng IVIG. 7¬,/,ӊ87+$0.+Ҧ2 1. Aeschlimann F.A. and Yeung R.S.M. (2016). TNF and IL-1 Targeted Treatment in Kawasaki Disease. Curr Treat Options Rheumatol, 2(4), 283–295. 2. McCrindle B.W., Rowley A.H., Newburger J.W., et al. (2017). Diagnosis, Treatment, DQG/RQJ7HUP0DQDJHPHQWRI.DZDVDNL'LVHDVH$6FLHQWL¿F6WDWHPHQWIRU+HDOWK Professionals From the American Heart Association. Circulation, 135(17), e927– e999. 3. Agarwal S. and Agrawal D.K. (2017). Kawasaki disease: etiopathogenesis and novel treatment strategies. Expert Rev Clin Immunol, 13(3), 247–258. 4. 7UHPRXOHW$+ -DLQ 6 -DJJL 3 HW DO  ,QÀL[LPDE IRU LQWHQVL¿FDWLRQ RI primary therapy for Kawasaki disease: a phase 3 randomised, double-blind, placebo- controlled trial. The Lancet, 383(9930), 1731–1738. 5. %XUQV-&%HVW%00HMLDV$HWDO,QÀL[LPDE7UHDWPHQWRI,QWUDYHQRXV Immunoglobulin–Resistant Kawasaki Disease. J Pediatr, 153(6), 833–838.e6. 6. 0RUL0,PDJDZD7+DUD5HWDO(I¿FDF\DQGOLPLWDWLRQRILQÀL[LPDE treatment for children with Kawasaki disease intractable to intravenous immunoglobulin therapy: report of an open-label case series. J Rheumatol, 39(4), 864–867. 7. Kobayashi T., Inoue Y., Takeuchi K., et al. (2006). Prediction of intravenous immunoglobulin unresponsiveness in patients with Kawasaki disease. Circulation, 113(22), 2606–2612. 14 I TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 5 (10-2018)