Bài giảng Ứng dụng dược lý lâm sàng trong sử dụng kháng sinh cephalosporin

ỨNG DỤNG DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH CEPHALOSPORIN Trung tâm DI & ADR TP Hồ Chí Minh Tháng 6 năm 2016 Phổ tác dụng của 3 thế hệ cephalosporin Thế hệ Gram (+) Gram (-) Kỵ khí Đề kháng β-lactamase 1 +++ + +/- +/- 2 + ++ ++ + 3 + +++ (Pseu) + +++ 4 + +++ (Pseu) +/- ++++ Phổ tác dụng của C3G đường tiêm Cefotaxim (Claforan): 0,5g TM, 1g TM, TB Ceftriaxon (Rocephine): 250mg TM, 0,5-1g TM, TB, 2 g TTM Cefoperazon (Cefobis): 1g TM, TB Ceftazidim (Fortum): 0,25-0,5-1-2g TM, TB  Tụ cầu vàng, liên cầu tan huyết A, phế cầu  Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae)  TK mủ xanh Chỉ định - Nhiễm trùng nặng tại bệnh viện: + đơn trị liệu hoặc phối hợp + điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ - Ceftriaxon là lựa chọn hàng đầu trong viêm màng não, bệnh lậu - Ceftriaxon, Cefotaxim có hiệu lực ngang nhau: nhiễm trùng tiết niệu, viêm phổi, nhiễm trùng vùng bụng, viêm xương khớp, nhiễm trùng nội tâm mạc, da, mô mềm - Nhiễm trùng do Pseudomonas: ceftazidim Phổ tác dụng của C3G đường uống Cefixim: gói bột 40-100mg, viên nén 200mg Cefpodoxim proxetil: viên nén 100mg  Phế cầu, liên cầu tan huyết A (không hơn các penicillin)  H. influenzae, M. catarahalis  Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae) Chỉ định - Nhiễm khuẩn hô hấp đã kháng các KS khác: + nhiễm trùng tai mũi họng tái phát + viêm phế quản cấp kèm bội nhiễm + đợt bùng phát của COPD - Nhiễm trùng tiết niệu trên (viêm đài-bể thận): cefixim Phổ tác dụng của C4G Cefepim: 0,5-1g TM, TB, 2 g TM  Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae) tiết cephalosporinase đã kháng các cephalosporin khác  Trực khuẩn mủ xanh  Phế cầu, liên cầu tan huyết A, tụ cầu nhạy methicillin - MSSA (tác dụng tốt hơn C3G) Chỉ định - Nhiễm trùng bệnh viện nặng do vi khuẩn đã kháng lại các kháng sinh khác: + đơn trị liệu hoặc phối hợp + điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ Những khoảng trống của các C3G và C4G ESBL Dược động học của C3G/C4G Liên kết với protein huyết tương, kéo dài t1/2  Phân bố tốt vào tổ chức, các dịch, trong dịch não tủy, mật  t1/2 thay đổi, tùy thuốc: • 1-2h: cefotaxim, ceftazidim • 2-3 h: cefoperazon, cefepim • 8 h: ceftriaxon  Thải trừ thay đổi, tùy thuốc: • thận: cefotaxim, cefixim, cefepim • thận + mật: ceftriaxon • mật: cefoperazon Tiếp cận Dược động học (PK) / Dược lực học (PD) trong liệu pháp kháng sinh Từ dược động học đến dược lực học... Pharmacokinetics C o n c. Time0 25 0.0 0.4 PK/PD Hiệu quả vs Thời gian Time E ff e c t 0 1 0 Pharmacodynamics 10-3Conc. (log) E ff e c t Nồng độ vs Thời gian Nồng độ vs Hiệu quả Chỉ số đo lường hoạt tính kháng sinh là nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). • MIC là nồng độ thấp nhất của thuốc kháng sinh ức chế hoàn toàn sự tăng trưởng của vi khuẩn trong ống nghiệm. • MIC cho biết hiệu lực của kháng sinh, không cho biết về diễn biến hoạt động kháng khuẩn. Các thông số dược động học (PK) đo diễn biến nồng độ của thuốc kháng sinh trong máu theo thời gian. Ba thông số dược động học quan trọng nhất để đánh giá hiệu quả KS là: Nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax) Nồng độ đáy trong huyết thanh (Cmin) Diện tích dưới đường cong của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian (AUC). Các thông số này đo quá trình biến đổi nồng độ thuốc trong máu theo thời gian, không mô tả hoạt động diệt khuẩn của kháng sinh. Tích hợp các thông số PK với MIC cho 3 thông số PK/PD định lượng hoạt động của một kháng sinh:  Nồng độ đỉnh (Cpmax) MIC  T > MIC (thời gian trên MIC) = % khoảng cách liều mà nồng độ thuốc trong máu cao hơn MIC  24g-AUC MIC 0 6 18 2412 C o n c e n tr a ti o n MIC AUC > MIC AUC / MIC T > MIC T > MIC Cmax Cmax / MIC Time (h) Dược động học và Dược lực học dự đoán hiệu quả kháng sinh Những kiểu kháng khuẩn 3 khả năng dược lực học của KS mà hoạt động diệt khuẩn tốt nhất là - hiệu quả phụ thuộc thời gian - hiệu quả phụ thuộc nồng độ - hiệu quả bền vững Tốc độ diệt khuẩn được xác định bằng - khoảng thời gian cần thiết để diệt vi khuẩn (phụ thuộc thời gian) - hiệu quả của gia tăng nồng độ thuốc (phụ thuộc nồng độ) - hiệu quả bền vững bao gồm hiệu quả sau kháng sinh (PAE). (PAE là sự ức chế tăng trưởng của vi khuẩn sau khi phơi nhiễm kháng sinh). Kiểu hoạt động Kháng sinh Mục đích trị liệu Chỉ số PK/PD Nhóm I Phụ thuộc nồng độ; Bền vững kéo dài Aminoglycosides Daptomycin Fluoroquinolones Ketolides Tối đa hóa nồng độ 24g – AUC / MIC Peak / MIC Nhóm II Phụ thuộc thời gian; Bền vững tối thiểu Carbapenems Cephalosporins Erythromycin Linezolid Penicillins Tối đa thời gian tiếp xúc T > MIC Nhóm III Phụ thuộc thời gian; bền vững trung bình và kéo dài Azithromycin Clindamycin Oxazolidinones Tetracyclines Vancomycin Tối đa lượng thuốc 24g-AUC/MIC Dự đoán sự diệt trừ vi khuẩn dựa vào PK/PD Kháng sinh nhóm I (Type I) (AG's, fluoroquinolones, daptomycin và ketolides) - Chế độ liều dùng lý tưởng: tối đa nồng độ - Nông độ càng cao, càng diệt vi trùng nhanh, rộng - 24g-AUC/MIC và Peak/MIC là dự báo quan trọng hiệu quả KS • Amynoglycosides: Peak/MIC ≥ 8-10 để ngăn ngừa kháng thuốc • Fluroquinolones: + Vi khuẩn Gr (-): 24g-AUC/MIC ~ 125 + Vi khuẩn Gr +): 24g-AUC/MIC ~ 40 + 24g-AUC/MIC lý tưởng thay đổi rất lớn cho mỗi loại Kháng sinh nhóm II (Type II) (beta-lactams, clindamycin, erythromcyin, and linezolid) - Chế độ liều dùng lý tưởng: tối đa thời gian tiếp xúc thuốc - T > MIC là chỉ số tương quan tốt nhất với hiệu quả - beta-lactams, erythromcyin: tác dụng diệt khuẩn tối đa khi T>MIC đạt ít nhất 70% khoảng cách liều Kháng sinh nhóm III (Type III) (vancomycin, tetracyclines, azithromycin, và dalfopristin- quinupristin) - Hiệu quả diệt vi khuẩn phụ thuộc thời gian và bền vững trung bình - Liều dùng lý tưởng: tối đa số lượng thuộc cho vào - 24g-AUC/MIC là chỉ số tương quan với hiệu quả - Vancomycin: 24g-AUC/MIC cần thiết ít nhất là 125 Dược động học PK cho thấy rằng một liều là không thích hợp cho tất cả bệnh nhân. Dược lực học PD cho thấy một nồng độ đích là không thích hợp cho tất cả bệnh nhân. Phối hợp các thông số PK/PD là dự đoán tốt nhất cho hiệu quả kháng sinh. Kháng sinh nhóm # II (theo W.A. Craig, 2000; cập nhật 2002 và 2003) 1. Kháng sinh có tác dụng phụ thuộc thời gian, không có hoặc ít có PAE Thông số PK/PD T>MIC Mục tiêu Tối đa thời gian phơi nhiễm với thuốc Nhóm -lactam Thời gian trên MIC là bao nhiêu ? 100 % 40 % Nhiễm trùng nhẹ Nhiễm trùng nặng Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? Thời gian (h) 1. Tăng liều dùng 1 lần? N ồ n g đ ộ MIC Liều = 1 Thời gian (h) N ồ n g đ ộ Tạo ra peak cao không cần thiết !!! Liều = 1 Liều = 2 Thêm được T> MIC MIC Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? 1. Tăng liều dùng 1 lần? 2. Tăng số lần đưa thuốc? Thời gian (h) N ồ n g đ ộ MIC Có vẻ logic hơn Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l) Liều dùng 1 lần T > M IC ( % ) 0 20 40 60 80 100 0 125 250 375 500 4X/day 2X/day 1X/day 3X/day T > MIC 40 - 60 % Tối ưu liều cefuroxim Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l) Liều dùng 1 lần T > M IC ( % ) 0 20 40 60 80 100 0 125 250 375 500 4X/day 2X/day 1X/day 3X/day T > MIC 40 - 60 % Chế độ liều hợp lý: 125 mg x 4 lần/ngày hoặc 250 mg x 3 lần/ngày hoặc 500 mg x 2 lần/ngày Tối ưu liều cefuroxim Tối ưu hóa việc sử dụng -lactam tĩnh mạch trong điều trị các vi khuẩn «khó» • 2 g mỗi12 h T > MIC = 100 % nếu MIC 3 mg/L ! • 2 g mỗi 8 h T > MIC = 100 % nếu MIC 12 mg/L Tăng số lần đưa thuốc là cách dùng beta-lactam tốt nhất trong điều trị các nhiễm trùng nặng... Điểm gãy PK/PD cho kháng sinh -lactam tiêm TM: MIC < 8 µg/ml Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm  Beta-lactam: T>MIC Liệu có thể làm tốt hơn nữa không? 3. Truyền tĩnh mạch liên tục Time (h) C o n c e n tr a ti o n MIC Nồng độ luôn trên MIC Truyền TM liên tục: có phải là giải pháp? Trả lời: Có • Tối ưu hóa cách dùng thuốc • Cho phép đạt nồng độ cao kháng sinh 20 đến 40 mg/L Nhưng cần thận trọng • Độ ổn định của kháng sinh – Vòng beta-lactam dễ bị phá vỡ nhiệt độ !!! • Tương kỵ với các thuốc khác Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm  Beta-lactam: T>MIC MIC   PK (liều, thời gian truyền, khoảng cách đưa thuốc) Nhưng, trở ngại lớn nhất: bền vững về hóa học Phân tử KS beta-lactam không bền Mất tác dụng Độ ổn định của các KS beta-lactam trong dung dịch Hiệu quả trên lâm sàng: truyền tĩnh mạch liên tục so với truyền tĩnh mạch quãng ngắn / tiêm tĩnh mạch Phù hợp với BN nặng, vi khuẩn có MIC cao Thuốc Chỉ định chính Kết luận chính Tương đương nhưng tốt hơn hẳn nếu MIC cao Tốt hơn hẳn với chủng kháng thuốc Tốt hơn hẳn Tốt hơn hẳn Nhiễm trùng vùng bụng, VP thở máy, NT máu, NT khác VP thở máy, Viêm phổi, Melioidosis, Xơ nang Nhiễm trùng máu VP thở máy Sử dụng kháng sinh và tỷ lệ trực khuẩn Gram (-) kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện ở Việt nam năm 2008 Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP – Việt nam Kháng thuốc Sử dụng kháng sinh và tỷ lệ trực khuẩn Gram (-) kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện ở Việt nam năm 2008 Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP – Việt nam Kháng thuốc Mức độ sử dụng cephalosporin cao tương quan với mức độ kháng cephalosporin của E. coli Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP – Việt nam 1. Ngăn cản kháng sinh tới vị trí tác động là PBP 3. Tạo β-lactamase 2. Thay đổi cấu dạng của PBP 4. Bơm tống thuốc (Gram -) Cơ chế đề kháng -lactam của vi khuẩn Nguồn: Curr. Opin. Pharmacol 2005; 8: 518-524 Phân loại β-lactamase theo Ambler Nguồn: N Engl J Med. 2005;352:380-391 ESBL (Extended spectrum beta-lactamase) Nguồn: Curr Opin Pharmacol 2007; 7: 459-469 Enzym có khả năng thủy phân và đề kháng các oxy-imino cephalosporin (cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefepim, cefuroxim) và monobactam (aztreonam) nhưng không tác động đến các cephamycin (cefotetan, cefoxitin) và carbapenem (imipenem, meropenem) Cấu trúc các oxy-imino cephalosporin, nhóm C=N-OR thông thường đề kháng lại với các -lactamase kinh điển nhưng không chống lại được tác dụng thủy phân của ESBL Nguồn: Đoàn Mai Phương. Vấn đề chất lượng trong giám sát kháng kháng sinh tại Việt nam ESBL (Extended spectrum beta-lactamase) Tần suất VK tiết ESBL vùng châu Á – Thái Bình Dương (SMART 2007) Nguồn: AAC 2009; 53(8): 3280-3284 Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc VK tiết beta-lactamase đơn thuần Kết hợp với chất ức chế betalactamase Cefoperazon + sulbactam = Sulperazon Các phối hợp khác chưa được chứng minh hiệu quả lâm sàng Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc VK tiết beta-lactamase phổ rộng (ESBL) Loại nhiễm trùng Lựa chọn đầu tay Lựa chọn thay thế Nhiễm trùng tiết niệu Quinolon Amoxicillin/acid clavulanic Nhiễm trùng huyết Carbapenem Quinolon Viêm phổi bệnh viện Carbapenem Quinolon Nhiễm trùng ổ bụng Carbapenem Quinolon + metronidazol Viêm màng não Meropenem Colistin tiêm tủy sống Lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn sinh ESBL Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc Ghi nhớ - Dùng KS không hợp lý cho các chủng không nhạy cảm, cho các chủng còn khả năng nhạy cảm với các KS khác gia tăng kháng thuốc - C3G cũng có khả năng khơi mào kháng thuốc (ESBL) sử dụng theo danh mục giới hạn của bệnh viện - Sử dụng theo PK/PD để tối ưu hiệu quả diệt khuẩn và giảm khả năng kháng thuốc Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc Hiệu quả của việc giới hạn sử dụng kháng sinh 1: Thay ceftriaxon = Unasyn ± genta 2. Thay ceftazidim = cefepim Ceftriaxon – kháng sinh C3G - Ưu điểm dược động học: t1/2 dài (8 h), dùng 1 lần/ngày Tuy nhiên: trên BN nặng, phác đồ 1 lần/ngày có thể không đạt PK/PD mục tiêu - Có thể TB, TM, truyền TM quãng ngắn TB và TM cho AUC như nhau Ceftriaxon – kháng sinh C3G Độ nhạy cảm của vi khuẩn 58,7 41,9 23,3 8,5 40,0 96,8 Việt Nam Ceftriaxon – kháng sinh C3G Vị trí trong điều trị tại bệnh viện - Nhiễm khuẩn do phế cầu: viêm màng não viêm tai giữa cấp tính và tái phát viêm phổi mắc phải tại cộng đồng - Các chỉ định khác: bệnh lậu không có biến chứng viêm đài bể thận cấp sốt thương hàn ở bệnh nhi Ceftriaxon – kháng sinh C3G Tai biến – Sốc phản vệ - Được báo cáo nhiều nhất: 912/15380 ADR ghi nhận trong 3 năm 2006 – 2008 - Cơ chế có thể khác với có chế sốc phản vệ PNC: có cả quá mẫn muộn - Vai trò của thử test rất hạn chế - Biện pháp: - khai thác tiền sử dị ứng - Luôn có hộp chống sốc: adrenalin Ceftriaxon – calci: tương kỵ chết người ở bệnh nhi Cefotaxim hay Ceftriaxon? Cefotaxim hay Ceftriaxon? - Phổ tác dụng: tương tự nhau - Có thể có sự khác biệt trên phế cầu kháng PNC Nguồn: Ann. Pharmacother 2008; 42: 71-79 Cefotaxim hay Ceftriaxon? Đặc tính dược động học - Ceftriaxon, liên kết mạnh protein huyết tương, t1/2 dài - Số lần dùng: 2 lần/ngày so với 1 lần/ngày So sánh hiệu quả lâm sàng: Cefotaxim và Ceftriaxon Nguồn: Pharmacoeconomics 1998; 13 (1): 91-106 Nguồn: Pharmacoeconomics 1998; 13 (1): 91-106 So sánh hiệu quả kinh tế: Cefotaxim và Ceftriaxon Trân trọng cảm ơn