Bài giảng Thuốc trị sốt rét – Thái Khắc Minh

PGS. TS. Thái Khắc Minh Bộ Môn Hoá Dược Đại Học Y Dược TP. HCM Khoa Dược Thuốc Trị Sốt Rét thaikhacminh@gmail.com Ken Thai (thaikminh) VOLUME 10 | DECEMBER 2011 | 887 GSK: RTS,S The global distribution of malaria, showing areas where Plasmodium falciparum resistance to the most commonly used antimalarial drugs, chloroquine and sulphadoxine-pyrimethamine (Nature 2002) Malaria: killing 1–3 M people and causing disease in 300–500 M people / 1 year Bệnh Truyền Nhiễm Chu trình phát triển của Plasmodium spp Muỗi Thoa trùng Giao tử Chu trình bào tử sinh Thể phân liệt trong tế bào gan Thể phân liệt tự do (được phóng thích) Giao bào Thể phân liệt trong hồng cầu Thể ngủ (hypnozoite) Thuốc diệt tế bào Thuốc diệt thể giao bào Thể tư dưỡng non (Thể nhẫn) Thể tư dưỡng trưởng thành Thuốc diệt thể ngủ 3i Thuốc diệt thể trong máu Chu trình ngoại hồng cầu Chu trình hồng cầu Muỗi Đốt Thuốc Thuốc làm ung giao bào Thuốc diệt tế bào -Tác dụng lên thể ngoài hồng cầu của Plasmodium spp, chống tái phát, điều trị tiệt căn: primaquin - Tác dụng lên thể tiền hồng cầu (P. falciparum), dùng dự phòng căn nguyên: proguanil Thuốc diệt thể ngủ Thuốc diệt thể trong máu Tác dụng lên giai đoạn hồng cầu (thường là lúc lên cơn sốt), cắt cơn sốt - Các alcaloid quinquina: Quinin, - Các dẫn chất 4- amino quinolin: cloroquin - Artemisinin và dẫn chất - Các dẫn chất acridin: mepacrin - Dẫn chất sulfon: dapson - Dẫn chất sulfonamid - Các dẫn chất aryl-amino-alcol: 4 –quinoleinyl methanol: mefloquin 9-phenanthren methanol: halofantrin - Kháng sinh trị sốt rét: tetracyclin, clindamycin, Thuốc diệt thể giao bào -Diệt giao bào của P.vivax, P.malariae, không diệt giao bào của P.falciparum : quinin, cloroquin, mepacrin, sulfon, sulfamid, tetracyclin, clindamycin, mefloquin - Diệt giao bào của P.falciparum: primaquin Thuốc làm ung giao bào Ngăn cản hoặc ức chế sự hình thành nang trứng và thoa trùng, do đó ngăn bệnh lan truyền: primaquin, proguanil Proguanil: Không dùng trong điều trị Sốt Rét. Chỉ dùng khi không thể sử dụng thuốc khác. Thuốc dự phòng phụ nữ có thai, trẻ em, người chưa miễn dịch (du khách) đến vùng sốt rét kháng cloroquin (Malaria CQR) Phối hợp atovaquon – proguanil: Malarone® - GSK Proguanil Primaquin: Không dùng trong điều trị sốt rét vì tác động kém lên thể phân liệt. Diệt thể giao tử (gamet) của các loài Plasmodium, đặc biệt là P.falciparum trong máu người bệnh và làm ung giao tử ở muỗi Anopheles. Dùng phòng sốt rét, chống lây lan. Thuốc phòng chống lây lan Primaquin: Tác dụng lên thể ngoài hồng cầu (thể ngủ) và thể phân liệt của P.vivax, P.ovale và P.malariae Chống tái phát, điều trị tiệt căn Primaquin Phân loại theo tác dụng trị liệu Thuốc điều trị cắt cơn sốt: Diệt thể vô tính trong hồng cầu Thuốc điều trị tiệt căn: Primaquin Chống tái phát xa do diệt thể vô tính ngoài hồng cầu (tại mô gan) của P.vivax, P.malariae và P.ovale Thuốc dự phòng: Proguanil Dự phòng cho cá thể khi vào vùng sốt rét do diệt thể vô tính tiền hồng cầu, ngăn cản sự phát triển của KST ở giai đoạn hồng cầu, ngăn cản sự phát triển của thoa trùng ở gan. Thuốc chống lây lan cho cộng đồng: Primaquin Diệt giao bào hoặc làm ung giao bào nên ngăn cản sự hình thành nang trứng và thoa trùng ở muỗi. Phân loại theo cấu trúc hóa học -Artemisinin và dẫn chất: Dihydroartemisinin (DHA), Artemether, Arteether, Natri artesunat (AS) (a. artesunic/ NaHCO3), Acid artelinic -Dẫn chất 4-amino quinolin: cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, ferroquin, pyronaridin, naphthoquin Dạng dimer: piperaquin -Dẫn chất 8-amino quinolin : primaquin, pamaquin, plasmocid, quinocid, Tafenoquin. -Dẫn chất acridin: mepacrin Phân loại theo cấu trúc hóa học - Dẫn chất aryl-amino-alcol Quinin và dẫn chất 4 –quinoleinyl methanol: mefloquin 9-phenanthren methanol: halofantrin, Lumefantrin (benflumetol) - Dẫn chất biguanidic: proguanil, cycloguanil - Dẫn chất diaminopyrimidinic: pyrimethamin, trimethoprim - Dẫn chất sulfonamid: sulfadoxin, sulfadimethoxin - Dẫn chất sulfon: dapson - Dẫn chất 2-Hydroxynaphthoquinon: atovaquon - Dẫn chất diamidine: Furamidin - Kháng sinh trị sốt rét: các cyclin (tetracyclin, doxycyclin, TIGECYCLIN), các macrolid và đồng loại (erythromycin, azithromycin, lincomycin), các fluoroquinolon (ofloxacin, norfloxacin), Rifampicin Thuốc tổng hợp Nhóm I: tác động nhanh  Amino 4-quinolein - Cloroquin - Amodiaquin  Amino-alcol : - Mefloquin - Halofantrin Nhóm II: tác động chậm  Thuốc kháng acid folinic - Proguanil - Pyrimethamin  Thuốc kháng acid folic - Sulfon - Sulfamid Thuốc thiên nhiên Quinin Artemisinin Quinin và các muối Quinin-Quinidin và Cinchonin-Cinchonidin Quinin và cinchonidin là đồng phân tả truyền(8α, 9R)-6’-methoxycinchonan-9-ol Quinin và các muối (8α, 9R)-6’-methoxycinchonan-9-ol Cả hai N đều có thể cho muối với các acid N trong nhân quinuclidin có tính kiềm trung bình N trong nhân quinolon có tính kiềm yếu 2 loại muối basic Quinin hydroclorid dihydrat Quinin sulfat dihydrat Muối trung tính Quinin dihydroclorid Quinin và các muối Chöùc alcol nhì: Ester hoùa taïo daãn chaát khoâng ñaéng: carbonat quinin. (Aristoquin) hay ethyl carbonat quinin (Euquinin) Nhoùm methoxy Deã bò oxy hoùa taïo orto- diquinon vaø daãn chaát diimin (coù maøu xanh) Nhóm vinyl -CH=CH2 : Khử hoá tạo thành -CH2-CH3 Nhân quinolin: hấp thu bức xạ tử ngoại, ứng dụng định tính, định lượng quinin Định tính - Sắc ký lớp mỏng, so sánh với chất đối chiếu chuẩn - Phản ứng tạo tủa với thuốc thử chung của alkaloid (acid picric, tanin, acid phosphomolybdic, ) -Phản ứng tạo huỳnh quang xanh da trời: Quinin/acid có oxy (như H2SO4) dung dịch nước quinin cho huỳnh quang xanh da trời. Huỳnh quang mất đi khi thêm HCl (halogen cản trở phản ứng). Quinin và các muối Định tính -Phản ứng Thaleoquinin: phản ứng chung của các alcaloid Cinchona và các muối Quinin mang nhóm methoxy dd loãng muối quinin + Br2/NH4OH thừa màu đỏ chuyển màu xanh lục Quinin và các muối màu đỏ nhạt (ortho diquinon) màu xanh lục (d/c quinodiimin) - Gốc acid: clorid (AgNO3/HNO3), sulfat (BaCl2), formiat (phản ứng tráng gương) Định lượng - Chuẩn độ acid/base trong môi trường khan: thường dùng nhất chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N với chỉ thị màu xanh Malachit, tím tinh thể hoặc đo điện thế. Tại sao? - Ngoài ra còn có thể dùng phương pháp đo huỳnh quang hoặc chuẩn độ qua trao đổi ion, UV. Quinin và các muối Cơ chế tác động Chưa rõ ràng Quinin và cloroquin, mefloquin gắn kết với ferriprotoporphyrin IX, được tạo ra trong quá trình giáng hoá haemoglobin, gây độc cho ký sinh trùng. Các chất này còn làm ngưng kết haemozoin, một sắc tố được tạo từ hemoglobin gây thiếu nguồn thức ăn cần cho ký sinh trùng sốt rét. Quinin và các muối Quinin và các muối Cơ chế đề kháng Gia tăng số lượng gen pfmdr1 mã hóa protein vận chuyển xuyên màng (ABC membrane transporter - PfMDR1) làm giảm nồng độ thuốc ở tế bào chất của ký sinh trùng sốt rét. Đây cũng là cơ chế chủ yếu mà KST SR đề kháng với mefloquin, halofantrin, lumefantrin, và các artemisinin Chỉ định điều trị Diệt thể phân liệt trong máu của tất cả các loại Plasmodium, kể cả KST đã kháng cloroquin, do đó có tác dụng điều trị cắt cơn sốt. Chống chỉ định: Tiền sử mẫn cảm với quinin, huyết cầu tố niệu, viêm thần kinh thị giác Tác dụng phụ và độc tính Trên thần kinh, tim, hemoglobin niệu. Hội chứng “Cinchonisme” (ù tai, điếc, buồn ngủ, rối loạn giác quan, chóng mặt). Quinin và các muối Quinidin hiệu quả trên KST sốt rét và mạnh hơn Quinin 2-3 lần nhưng tác dụng phụ loạn nhịp tim. Ở Hoa kỳ và một số quốc gia khác (nơi không sử dụng dạng quinin tiêm), quinidin được sử dụng điều trị sốt rét dạng nặng. Quinin và các muối ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Artemisinin là hoạt là hoạt chất chính của cây Thanh cao hoa vàng hay Thanh hao (Artemisia annua L.), Họ Cúc (Asteraceae) Thực tế không tan trong nước và trong dầu. Tan và khá bền trong dung môi không phân cực. Bền vững với nhiệt không bị phá huỷ ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy tinh chế = thăng hoa Có thể bị phân hủy trong dung môi phân cực. Chứa nhóm peroxyd nội rất ít gặp trong thiên nhiên ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Bản chất hoá học của artemisinin: là một sesquiterpenlacton có chứa nhóm peroxyd nội trong cấu trúc 1,2,4-trioxan, quyết định tác dụng diệt KST sốt rét của hoạt chất. Nhóm peroxyd nội, bền vững trong môi trường trung tính, bị phân hủy trong môi trường kiềm hoặc acid Nhóm lacton, dễ bị thuỷ phân trong môi trường kiềm hoặc acid và cho phản ứng tạo oxim Nhóm C=O trong chức lacton có thể khử hóa tạo nhóm alcol bậc 2. Các sản phẩm tạo thành phụ thuộc các tác nhân khử hoá. ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Với tác nhân khử là NaBH4 sẽ thu được dihydro- artemisinin (DHA) Các dẫn chất ether hoá hoặc ester hoá của DHA có hoạt tính trị sốt rét tốt hơn artemisinin. ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Các dẫn chất của artemisinin được sử dụng làm thuốc trị sốt rét H Dihydroartemisinin (DHA) CH3 (β-) (ether) Artemether C2H5 (β -) (ether) Arteether (α-),(ester) Natri artesunat (AS) (a. artesunic/ NaHCO3) (Ether) Acid artelinic Na dihydroartemisinin hemisuccinat (Artesunat) tan/H2O nhưng kém bền trong dung dịch nước (do nối ester) đóng gói dưới dạng bột, chỉ pha khi dùng. acid artelinic (ether và chứa –COOH) bền hơn trong nước ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Artemison đang nghiên cứu lâm sàng ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Định tính - Sắc ký lớp mỏng: so với artemisinin chuẩn - Phổ IR: có đỉnh hấp thu của lacton và nhóm peroxyd giống phổ của artemisinin chuẩn - Phản ứng với kali iodid trong môi trường acid, giải phóng iod cho màu xanh tím với hồ tinh bột. Hoặc với kali dicromat / H2SO4, tạo màu xanh của acid percromic (phản ứng của nhóm peroxyd). - Phản ứng với hydroxylamin hydroclorid trong kiềm và sắt (III) clorid, tạo hydroxamat sắt có màu tím đậm (phản ứng của chức lacton) ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Định lượng Quang phổ tử ngoại (UV) Artemisinin và dẫn chất hấp thu yếu ở UV sóng ngắn (< 210 nm), không thể định lượng trực tiếp bằng UV. Phản ứng phân hủy trước cột trong môi trường kiềm để chuyển artemisinin thành dẫn chất Q292 (hấp thu UV mạnh ở 292 nm, phương pháp của DĐVN II-1994), hoặc trong môi trường acid thành d/c Q260 (hấp thu UV mạnh ở 260 nm) Phương pháp khác: - so màu sau khi phản ứng với vanilin /H2SO4 đđ, - sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector điện hóa (HPLC-EC ) Tác dụng lên thể phân liệt trong hồng cầu. Có hiệu lực cao với P. falciparum đã kháng cloroquin và các thuốc sốt rét khác (đa kháng). Kết quả rõ rệt nhất với SR thể não ở cả người lớn và trẻ em. Không kháng chéo với cloroquin và „ĐÃ!?“ xuất hiện kháng thuốc. Artemisinin và dẫn chất cũng có tác dụng với P.vivax và P.malariae, nhưng không nên dùng nếu không cần thiết, để tránh tạo chủng đề kháng. Khá an toàn ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Cơ chế tác động Chưa rõ ràng Dihydroartemisinin gây ra những thay đổi về hình thái của màng KST do tác dụng của gốc tự do. Thuốc tập trung tác dụng vào các tế bào nhiễm KST và phản ứng với hemin (hemozoin) trong KST sinh ra các gốc hữu cơ tự do độc hại, có thể phá hủy các màng của KST SR Fe (II) khử các liên kết peroxyd tạo nên các gốc tự do độc The “iron-triggered cluster bomb”: According to the former theory about the mechanism of action of artemisinins, FeIIFPIX catalyzes the formation of carbon-based radicals in the digestive vacuole, deactivating proteins more or less indiscriminately. ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Recent results suggest that FeII-mediated radical formation takes place in the cytosol; these radicals specifically inhibit a sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA) called PfATP6. Dẫn chất 4-amino quinolin: cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, ferroquin, pyronaridin, naphthoquin Dạng dimer: piperaquin Daãn chaát 4-aminoquinolin: dieät theå phaân lieät trong maùu, do ñoù duøng ñieàu trò soát reùt caét côn soát (cloroquin) R = (CH2)n-N < n = 3-5 (tối ưu) - N< (bậc 3, 2, nhất hoặc dị vòng) Dẫn chất 4-amino quinolin: cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, ferroquin, pyronaridin, naphthoquin Dạng dimer: piperaquin Cơ chế tác dụng chống SR của cloroquin và các d/c 4-aminoquinolin còn chưa rõ, nhưng có thể do: -Thuốc tác động lên quá trình tiêu hoá haemoglobin bằng cách tăng pH trong nang của tế bào ký sinh trùng sốt rét -Cản trở sự tổng hợp nucleoprotein của ký sinh trùng sốt rét -Ức chế một số enzym chính của ADN và ARN (Hem polymerase, protease, ornitrin decarboxylase), do hậu quả tác động qua lại với ADN Cloroquin, quinin và mefloquin gắn kết với ferriprotoporphyrin IX, được tạo ra trong quá trình giáng hoá haemoglobin, gây độc cho KST Các chất này còn làm ngưng kết haemozoin, một sắc tố được tạo từ hemoglobin gây thiếu nguồn thức ăn cần cho ký sinh trùng sốt rét. Dẫn chất 4-amino quinolin: cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, ferroquin, pyronaridin, naphthoquin Dạng dimer: piperaquin 4-Aminoquinolin tạo phức với FPIX độc với KST SR. Thể kháng CQ: thuốc được chuyển ra khỏi nang tiêu hóa của KST SR bởi bơm xuyên màng có tên là bơm kháng cloroquin CRT (chloroquine resistance transporter). Dẫn chất 4-amino quinolin: cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, ferroquin, pyronaridin, naphthoquin Dạng dimer: piperaquin Điện tích dương của dạng tự nhiên K76 của PfCRT giữ dạng dication CQ ở lại điểm tác động Đột biến tại 1 điểm K76T làm mất điện tích dương PfCRT và mang CQ dication ra ngoài nội sinh chất của KST Một số chất có thể tạo điện tích dương của dạng PfCRT H2N CHC H OH O H2N CHC CH3 OH O HN C OH O H2N CHC CH OH O CH3 CH3 H2N CHC CH2 OH O CHCH3 CH3 H2N CHC CH OH O CH3 CH2 CH3 Glycin (Gly - G) Alanin (Ala - A) Prolin (Pro -P) Valin (Val -V) Leucin (Leu - L) Isoleucin (Ile - I) Methionin (Met - M) H2N CHC CH2 OH O H2N CHC CH2 OH O OH H2N CHC CH2 OH O HN Phenylalanin (Phe - F) Tyrosin (Tyr - Y) Tryptophan (Trp -W) H2N CHC CH2 OH O CH2 CH2 CH2 NH3 H2N CHC CH2 OH O CH2 CH2 NH C NH2 NH2 H2N CHC CH2 OH O N NH H2N CHC CH2 OH O OH H2N CHC CH OH O OH CH3 H2N CHC CH2 OH O SH H2N CHC CH2 OH O C NH2 O H2N CHC CH2 OH O CH2 C NH2 O Lysin (Lys - K) Arginin (Arg -R) Histidin (His -H) Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C) H2N CHC CH2 OH O CH2 S CH3 Asparagin (Asn - N) Glutamin (Gln - Q) H2N CHC CH2 OH O C O O H2N CHC CH2 OH O CH2 C O O Aspartat (Asp - D) Glutamat (Glu -E) Nhoùm R khoâng phaân cöïc vaø no Nhoùm R voøng thôm Nhoùm R phaân cöïc vaø khoâng tích ñieän Nhoùm R tích ñieän aâm Nhoùm R tích ñieän döông Acid amin Dẫn chất 4-amino quinolin: cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, ferroquin, pyronaridin, naphthoquin Dạng dimer: piperaquin Một số chất có thể phục hồi điện tích dương của dạng PfCRT Cải thiện hiệu quả của CQ trên dòng đề kháng CQ khi sử dụng phối hợp Đa đề kháng: N86Y (Asparagin Tyrosin) trên gen pfmdr1 (multidrug resistance) biểu hiện ra bơm xuyên màng (PfMDR1) tương ứng với đột biến pfcrt K76T Dẫn chất 4-amino quinolin: cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, ferroquin, pyronaridin, naphthoquin Dạng dimer: piperaquin R = (CH2)n-N < n = 3-5 (tối ưu) - N< (bậc 3, 2, nhất hoặc dị vòng) Chloroquine analogues with aromatic moieties in the side chain Dẫn chất 4-amino quinolin: cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, ferroquin, pyronaridin, naphthoquin Dạng dimer: piperaquin Amodiaquin: oxy hóa nhóm p-aminophenol tạo ra Quinonimin tác nhân ái nhân phá hủy protein Quinonimin Phối hợp đang sử dụng: Amodiaquin + sulfadoxin + pyrimethamin Terbuquin không sử dụng trong lâm sàng vì độc tính trên bạch cầu Dẫn chất 4-amino quinolin: cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, ferroquin, pyronaridin, naphthoquin Dạng dimer: piperaquin Nhóm chức thân dầu ferrocenyl ferroquin không gắn được vào bơm kháng cloroquin CRT không thể vận chuyển ra ngoài nang tiêu hóa hiện đang thử nghiệm lâm sàng Phối hợp dihydroartemisinin- piperaquin Dimer: Piperaquin hiệu quả chủng kháng CQ Dẫn chất 8-amino quinolin : primaquin, pamaquin, plasmocid, quinocid, tafenoquin. Dẫn chất 8-aminoquinolin: diệt giao bào cuả các chủng Plasmodium, dùng phòng bệnh 1 liều diệt thể tiềm ẩn của P.vivax, P.malariae, dùng điều trị tiệt căn, chống tái phát T1/2 ngắn = 4–6 h, dùng mỗi ngày trong 14 ngày. Cơ chế tác dụng: chưa biết rõ ràng Nhưng cơ chế gây độc: liên quan đến chất trung gian của primaquin là dẫn chất quinolin-quinon chất oxyhoá khử chuyển vận điện tử, có khả năng tác động như chất oxy hóa làm giảm nồng độ glutathion dự trữ trong gan cơ chế tái sinh NADPH bị tổn hại (NADPH cần cho sự khử glutathion đã bị oxy hóa), hồng cầu bị tan huyết gây methemoglobin. Những người thiếu glucose 6-phosphat dehydrogenase (G6PD rất cần để tái tạo NADPH) rất nhạy cảm với primaquin, Tafenoquin Chống chỉ định Dẫn chất 8-amino quinolin : primaquin, pamaquin, plasmocid, quinocid, tafenoquin. Dẫn chất aryl-amino-alcol 4 –quinoleinyl methanol: mefloquin 8-amino quinolin Mefloquin Quinin Nhóm carbinol thay bằng amino, mạch ngang mang Nitơ làm tăng tác dụng Dẫn chất 4-carbinol quinolin có gắn thêm F: tăng cường tác dụng, diệt thể phân liệt trong máu tốt Mefloquin 4-amino quinolin Diệt thể phân liệt trong máu của cả 4 loài Plasmodium, đặc biệt đối với P.falciparum đã kháng cloroquin và kháng nhiều thuốc SR khác. Dùng điều trị SR với liều duy nhất. Nên dùng phối hợp với thuốc khác để tránh bị kháng Fansimef: Mefloquin + Fansidar Hiện nay đã xuất hiện một số chủng P. falciparum kháng mefloquin và có sự kháng chéo với halofantrin và cloroquin. Dẫn chất aryl-amino-alcol 4 –quinoleinyl methanol: mefloquin Mefloquin Cơ chế đề kháng aryl-amino-alcol Gia tăng số lượng gen pfmdr1 mã hóa protein vận chuyển xuyên màng (ABC membrane transporter - PfMDR1) làm giảm nồng độ thuốc ở tế bào chất của ký sinh trùng sốt rét. Đây cũng là cơ chế chủ yếu mà KST SR đề kháng với Quinin, mefloquin, halofantrin, lumefantrin, và các artemisinin Dẫn chất aryl-amino-alcol 9-phenanthren methanol: halofantrin, Lumefantrin (benflumetol) Diệt thể phân liệt trong máu của KSTSR, đặc biệt đối với P.falciparum. Mefloquin Nhóm carbinol thay bằng amino, mạch ngang mang Nitơ làm tăng tác dụng Cơ chế tác dụng của các chất kháng folic (antifolic) Sulfamid và sulfon ức chế cạnh tranh sự tổng hợp acid folic của Plasmodium PABA + acid glutamic + pteridin dưới tác động của men dihydropteroat synthetase (DHPS) Người không tự tổng hợp được acid folic Cơ chế tác dụng của các chất kháng folinic (antifolinic) Pyrimethamin và proguanil ức chế đặc hiệu men dihydrofolat reductase (DHFR) của Plasmodium Ngăn chặn sự tạo thành acid tetrahydrofolic Ức chế tổng hợp ARN và ADN Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites) acid folinic acid folic Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites) Chất kháng folic (antifolic) = kháng DHPS Dẫn chất sulfonamid: sulfadoxin, sulfadimethoxin Dẫn chất sulfon: dapson Tác động chậm T1/2 lớn Dẫn chất biguanidic: proguanil, cycloguanil Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites) Chất kháng folinic (antifolinic) = kháng DHFR Prodrug Dẫn chất diaminopyrimidinic: pyrimethamin, trimethoprim Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites) Chất kháng folinic (antifolinic) = kháng DHFR Phối hợp chất ức chế chuyển hóa (DHPS và DHFR) Fansidar® = sulfadoxin + pyrimethamin Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites) Chất kháng folinic (antifolinic) = kháng DHFR Đột biến điểm tại vị trí gắn kết của PfDHFR với pyrimethamin: Serin Asparagin (S108N) Cản trở không gian tại nhánh bên của arginin và nhóm thế cloro Gắn kết giữa pyrimethamin và PfDHFR Bình thường Biến thể đề kháng Atovaquon là một quinon thân lipid đã được đưa vào sử dụng. Do có cấu trúc giống coenzym Q nên ức chế hoạt động của các ubiquinon của KST P. Falciparum Pneumocystis carinii (ký sinh trùng gây bệnh viêm phổi) Toxoplasma gondii ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch (HIV/AIDS, ghép cơ quan, hoá trị liệu ung thư) . Atovaquon còn có hoạt tính ức chế dihydrofolat reductase (DHFR) của ký sinh trùng, đặc biệt là P. falciparum. Dẫn chất 2-Hydroxynaphthoquinon: atovaquon Chất ức chế hô hấp Plasmodium Malarone (GSK): Atovaquon + Proguanil Dẫn chất 2-Hydroxynaphthoquinon: atovaquon Chất ức chế hô hấp Plasmodium Atovaquon tạo liên các kết hydro với phần gắn kết của Sắt-Sulfur và cytochrome b ức chế sự chuyển động của phần gắn kết Fe-S Atovaquon cho tác động đồng vận với proguanil, chlorproguanil nhưng không với cycloguanil và pyrimethamin cơ chế chưa rõ Artesunat, là thuốc chủ yếu sử dụng trong phát đồ phối hợp điều trị sốt rét của WHO. Mang lại hiệu quả và nhanh. Sốt rét ác tính Vấn đề bào chế dạng IV dùng cho điều trị sốt rét nặng (kết hợp với doxycyclin or clindamycin). Cạn kiệt nguồn nguyên liệu Xuất hiện dòng đề kháng Artemisinin. Phối hợp dihydroartemisinin-piperaquin Quinin: vẫn còn tác dụng tốt điều trị sốt rét nặng (sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch kết hợp với doxycyclin or clindamycin) Sử dụng thuốc Amodiaquin, dẫn chất của 4-aminoquinolin, vẫn còn hiệu quả kháng lại dạng đề kháng CQ nhưng nhiều tác dụng phụ. Mefloquin, arylamino alcohol, sử dụng riêng lẻ không còn hiệu quả ở vùng Đông Nam Á và cần thiết phải phối hợp với artesunate Sự phối hợp giữa lumefantrin (arylamino alcohol) với artemether: có hiệu quả tốt nhưng đã có vài case cảnh báo không còn hiệu quả ở Đông Nam Á Kết hợp giữa chất ức chế chuỗi hô hấp atovaquon và proguanil cho ra hiệu quả trong điều trị cũng như dự phòng nhưng đắc. Sử dụng thuốc Primaquin, 8-aminoquinolin, là thuốc chống tái phát duy nhất thể ngủ P. vivax và P. ovale. Cũng sử dụng trong phòng bệnh nhưng cần chú ý đến tác dụng phụ nghiêm trọng ở bệnh nhân thiếu enzym glucose-6-phosphate-dehydrogenase Phối hợp dapson và chlorproguanil gần đây được sử dụng hiệu quả ở Châu Phi nhưng không hiệu quả ở châu Á Sử dụng thuốc