Bài giảng Stent Thrombosis: Cập nhật vai trò kháng tiểu cầu kép – Nguyễn Thượng Nghĩa

Stent Thrombosis Cập nhật vai trò kháng tiểu cầu kép TS.BS. NGUYỄN THƯỢNG NGHĨA Trưởng khoa Tim mạch can thiệp Phó Giám đốc Trung tâm tim mạch BV. Chợ Rẫy Let’s review the Arterial Disease Process When the plaque ruptures, a blood clot can form that partially or completely blocks the artery. Rupture of stable plaque is the initial pathologic event leading to 75% of all heart attacks 1964 1961 1974 1977 1987 1988 1989 2001 2003 2009 PTA BES CCU CABG PTCA Coiled stent, POBA PTCA BMS Trans Am Clin Climatol Assoc. 2006;116:41-53 Anesth Analg. 2008;107:552-69 Lancet. 1994;344:1383-1389 N Engl J Med. 1998;339:1665-1671 Historical Perspective of treatment cardiovascular diseases Cypher DES BVS NC RAVEL Hoa Kỳ hằng năm 600.000 BN đặt stent Việt Nam hằng năm: 2014 = 10455 Stent Taxus Xience Promus What happens after stent implant? Intervention (POBA, stent) Vessel Injury Plaque Rupture Inflammation Endothelial damage Vessel Stretch Chemotactic Responses (GF, CytoKines,) Platelet Activation Acute Close Migration / Proliferation of SMC Restenosis Thrombus Platelet Aggregation Extracellular Matrix formation Neointimal Hyperplasia Remodelling Restenosis Elastic Recoil - Plaque Rupture - POBA disrupts endothelial injury to arterial media - Barotrauma from high-pressure balloon inflation / angioplasty - Stenting injure artery by acting as a foreign body, tissue reaction Thrombosis/Restenosis Cascade Stent Thrombosis: History & Histopathology Schatz et al. Circulation.1991;83:148; Fischman et al. N Engl J Med. 1994;331496; Colombo et al. Circulation.1995;91:1676; Schömig et al.Circulation.1994,90:2716; Leon et al. N Engl J Med. 1998;339:1665; Joner et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:193. Stent Thrombosis: Definition Tỉ lệ % tắ c st en t ASA + Kháng đông ASA + Ticlopidin ASA + Clopidogrel, Prasugrel , Ticargrelor 0.3-0.4 % mỗi năm Daemen, et al. Lancet 2007;369:667-78 Bern - Rotterdam Cohort Study Definite/Confirmed (Xác định) HC vành cấp Và Chụp ĐMV kiểm tra huyết khối tắc cấp trong stent Hoặc Bằng chứng trên giải phẫu bệnh lý Probable ( Nhiều khả năng) Đột tử không rõ nguyên nhân trong 30 ngày NMCT cấp mà nhánh ĐMV thủ phạm không thấy huyết khối khi chụp ĐMV kiểm tra Possible (có thể) Đột tử không rõ nguyên nhân trong 30 ngày P ro p o rt io n o f p o p u la ti o n ( % ) 13.3 13.5 20 10 0 Acute Subacute Late Very Late Dutch Stent Thrombosis Registry N=437 BN (2.1%) bị Stent thrombosis/ 21,009 patients đặt Stent 50 41.2 40 32 30 Van Werkum et al. JACC 2009;53:1399-1409 Stent Thrombosis Incidence in general Stent Thrombosis in DES Studies 4 Daemen J et al. Lancet 2007 369: 667–78 C u m u la ti v ep ro b ab il it y o f S T ( % ) 0 200 400 600 800 1000 0 1 2 Median 3 9 Days N=8,146Patients Predictive factors: ACS, diabetes 1200 Days Late & Very Late Stent Thrombosis Keep going up for time Secmsky, Am J Cardiol 2015;115:1678-1684 PROTECT Trial: Mortality rate of Stent Thrombosis N= 9727 ST = 1.9% Tỉ lệ tử vong: 32,1% Stent Thrombosis of DES: What factors that should be paid more attention ? Bệnh nhân Ngừng thuốc kháng TC Drug Chậm trễ nội mạc hóa Stent Áp sát thành mạch không hoàn toàn muộn Polymer Viêm, Dị ứng Stent Thrombosis Stent Components affected stent thrombosis Sources from Medronic Stents Polymers (Drug Carrier) Drugs 1st generation DES 2nd generation DES Räber et al, Circulation 2012 Nghiên cứu Bern – Rotterdam : Tỉ lệ huyết khối /Stent CoCr- EES Stent vs Sirolimus/Palitaxel Stent Huyết khối tắc Stent /30 ngày Huyết khối tắc Stent / 12 tháng Stent Thrombosis : 2nd DES Stent vs 1st DES Stent Meta-Analysis: 49 RCTs, N= 50844 Palmerini, Biondi-Zoccai et al, Lancet 2012 Why Are Polymers Important in DES? • The use of polymers is currently the best mechanism to achieve desired drug elution levels and timing of release • Polymers help to: – Locally deliver drugs – Drug Elution Control – Improve drug stability in vivo • Polymers should be: – Biocompatibility – Non–thrombogenic, Non- inflammatory – Biodegradable tháng Lancet. 2011 Dec 3;378(9807):1940-8 N= 1707 BN Nghiên cứu LEADER FREE: Landmark Analysis Biodegradable Polymer Stent vs Durable Polymer Stent ARC Definite Stent Thrombosis: BP-DES vs. SES DES polymer biodegradable DES polymer durable VS Meta-analysis: Safety of 2nd DES 126 trials Bangalor et al. BMJ. 2013 Nov 8;347 Stent Thrombosis of DES: What factors that should be paid more attention ? Discontinuation /Interuption DAPT Drug Chậm trễ nội mạc hóa Stent Áp sát thành mạch không hoàn toàn muộn Polymer Viêm, dị ứng Stent Thrombosis Cơ chế HCVC cấp Thuốc chống đông_kháng kết tập tiểu cầu Yếu tố mô Dòng thác đông máu Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin Thrombus Huyết khối đỏ Kết tập tiểu cầu Huyết khối trắng Hoạt hóa GPIIb/IIIa Collagen Thromboxane A2 ADP AT AT Aspirin Clopidogrel Prasugrel Ticargrelor GPIIb/IIIa inhibitors Factor Xa Bivalirudin Hirudin Argatroban LMWH Heparin Thrombo- lytics Dòng thác đông máu Dòng thác tiểu cầu Thrombo- lytics Tiểu cầu đóng vai trò trung tâm trong HCMVC Thrombin Serotonin Epinephrine Collagen Activation Activated Platelet COX Degranulation Aspirin  Gp IIb/IIIa fibrinogen receptor ADP P2Y12 receptor antagonists Platelet agonists ADP ATP serotonin calcium magnesium Adhesive proteins thrombospondin fibrinogen p-selectin vWF Coagulation factors factor V factor XI PAI-1 Inflammatory factors platelet factor 4 CD 154 (CD 40 ligand) PDGF IV Gp IIb/IIIa Inhibitors Ticlodipine Prasugrel Clopidogrel Ticagrelor Hiệu quả cộng hợp giữa ASA & Clopidogrel/Prasugrel/Ticargrelor Collagen Thrombin TXA2 Aspirin ADP (Fibrinogen Receptor) Clopidogrel Prasugrel Ticargrelor TXA2 ADP ADP Gp IIb/ IIIa Hoaït hoùa ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209. Hiệu quả Aspirin trong HCVC Tiêu chí chính: Chết / NMCT Antiplatelet Trialists’ Collaboration Phân tích gộp: 195 nc, > 143000 bn HCVC Tiêu chí chính: Tử vong do tim mạch, NMCT hoặc Đột quỵ Liều dùng Aspirin Nhóm chứng RR ASA 500 - 1500 14.5% 17.2% 19%±3% ASA 160 - 325 11.5% 14.8% 26%±3% ASA 75 - 150 10.9% 15.2% 32%±6% ASA <75 17.3% 19.4% 13%±8% Aspirin 12.9% 16.0% 23%±2% (P<0.00001) 1.0 0.5 0.0 1.5 2.0 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86. Xuất huyết Tần suất tích lũy MACE (%) 30 ngày NC STARS: KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU KÉP (DAPT) GIẢM BIẾN CỐ TIM MẠCH NẶNG, HUYẾT KHỐI TRONG STENT N=1965 BN 3.6% 2.7% 0.5% Leon MB et al. N Engl J Med 1998;339:1665-71 N=1965 BN Kháng kết tập tiểu cầu kép (DAPT) là bắt buộc cho HCVC được Can thiệp đặt Stent ĐMV † Lieäu phaùp chuaån luoân duøng aspirin, vaø cuõng coù theå coù Heparin troïng löôïng phaân töû thaáp, thuoác öùc cheá thuï theå Gp IIb/IIIa sau khi choïn ngaãu nhieân, thuoác cheïn beâta, thuoác öùc cheá men chuyeån, thuoác haï lipid maùu, vaø/hay caùc ñieàu trò hay can thieäp khaùc (nhö nong maïch vaønh qua da, phaãu thuaät baéc caàu) tuyø theo chæ ñònh cuûa baùc só. R Ngaøy 0 12 thaùng 12 thaùng Clopidogrel 300 mg lieàu naïp Clopidogrel 75mg1laàn/ngaøy + lieäu phaùp chuaån † (n=6259) Giaû döôïc 1 vieân /ngaøy + lieäu phaùp chuaån † (n=6303) Giaû döôïc lieàu naïp Beänh nhaân bò hoäi chöùng maïch vaønh caáp (ñau TN khoâng oån ñònh & NMCT khoâng soùng Q khoâng coù ñoaïn ST cheânh leân) R=ngaãu nhieân, trong voøng 24 giôø sau khi coù trieäu chöùng Ngaøy 1 Ngaøy 1 CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 CURE: Hiệu quả hơn khi kết hợp Clopidogrel với ASA Clopidogrel +ASA: Hiệu quả sau 12 tháng 20% RRR p=0.00009 n=12,562 Lôïi ích xuaát hieän ngay trong nhöõng giôø ñaàu vaø tieáp tuïc gia taêng trong 12 thaùng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Thaùng theo doõi % beänh nhaân bò bieán coá taùi phaùt* 0 10 14 12 4 8 6 2 Lieäu phaùp chuaån ‡ Clopidogrel + lieäu phaùp chuaån ‡ ‡ goàm Aspirin *Töû vong tim maïch, NMCT, hay ñoâït quî The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Clopidogrel: Y học bằng chứng NS, not significant; RR, risk reduction 1. Yusuf S et al. N Engl J Med 2001;345:494–502; 2. Mehta SH et al. Lancet 2001;8;358:527–533; 3. Sabatine MS. N Engl J Med 2005;352;1179‒1189; 4. Sabatine MS. JAMA 2005;294;1224‒1232; 5. Bhatt DL et al. N Engl J Med 2006;354:1706–1717; 6. Mehta et al. N Engl J Med 2010;363:930–942 Nghiên cứu Điều trị Tiêu chí chính RR (95% CI) Tử vong (Tiêu chí phụ) RR (95% CI) Xuất huyết nặng (Tiêu chí an toàn RR (95% CI) CURE 1 Clopidogrel + ASA versus ASA 0.80 (0.72–0.90); P<0.001 Tử vong TM: 0.93 (0.79–1.08); P=NS Tử vong chung: No data 1.38 (1.13–1.67); P=0.001 PCI -CURE 2 Clopidogrel + ASA versus ASA 0.75 (0.56–1.00); P=0.047 Tử vong TM: 1.07 (0.65–1.75); P=NS Tử vong chung: No data 1.12 (0.70–1.78); P=0.64 CLARITY- TIMI 28 3 Clopidogrel + ASA + lysis versus ASA + lysis 0.64 (0.53–0.76); P<0.001 Tử vong TM: no data Tử vong chung: 1.17 (0.75‒1.82); P=0.49 No RR available; P=0.64 PCI- CLARITY 4 Clopidogrel + ASA + lysis versus ASA + lysis 0.59 (0.43–0.81); P=0.001 Tử vong TM: 0.49 (0.24‒1.03); P=NS Tử vong chung: No data No RR available; P=0.21 CHARISMA 5 Clopidogrel + ASA versus ASA 0.93 (0.83–1.05); P=0.22 Tử vong TM: 1.04 (0.87–1.25); P=0.68 Tử vong chung: 0.99 (0.86–1.14); P=0.90 1.25 (0.97–1.61); P=0.09 CURRENT 6 Standard dose versus high-dose lopidogrel 0.94 (0.83–1.06); P=0.30 Tử vong TM: 0.95 (0.81–1.13); P=0.57 Tử vong chung: 0.96 (0.82–1.13); P=0.61 1.24 (1.05–1.46); P=0.01 71.5% 26.3% 2.2% 0 1 2 Không mang allele CYP2C19 giảm chức năng CYP2C19 reduced function allele Dị hợp tử Đồng hợp tử Mega J, et al. JAMA. 2010;304(16):1821-1830 Phân tích sổ bộ 9685 bệnh nhân, trong đó 95,8% da trắng, 91,3% làm PCI Giảm chức năng allele CYP2C19 trong dân số 30% Whites 50% Asians 34% African Americans Dân số Châu Á: gần 50% mang kiểu gen dị hợp tử bất thường chức năng CYP2C19 Kiểu gene ảnh hưởng tới Huyết khối tắc Stent Mega et al, New Engl J Med 2009 Bệnh nhân có mang allele CYP2C19 giảm chức năng: Nguy cơ cao cho biến cô ́ tim mạch nặng & huyết khối trong stent Mega J, et al. JAMA. 2010;304(16):1821-1830 Meta-analysis: − 9 trials − 9685 patients 010 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1 IP A ( % ) Clopidogrel - tmax = 4-6 hours Graphic for illustration only – not real data Tăng mức độ ức chế kết tập tiểu cầu? Mehta SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:79S-88S. Mehta S, et al. Lancet. 2001;358:527-353. Angiolillo DJ, et al. Am Heart J. 2008a;156:S3-S9. Breet NJ, et al. JAMA. 2010;303:754-762. Tính biến thiên của thuốc có giảm? Ức chế kết tập tiểu cầu phù hợp và kéo dài: • không có người không đáp ứng • ít tương tác thuốc – thuốc Khởi phát/ngừng tác dụng nhanh? • Tác dụng trực tiếp không cần chuyển hóa thành dạng có hoạt tính • Gắn kết có hồi phục không cần sinh tiểu cầu mới để khôi phục chức năng tiểu cầu Liệu có thuốc ức chế thụ thể P2Y12 tốt hơn: Ticargrelor? Figure adapted from Schömig A (2009). CYP, cytochrome P450. Schömig A. N Engl J Med 2009;361:1108–1111. Gắn kết P2Y12 Tiểu cầu TICAGRELOR Prasugrel Clopidogrel Oxi hóa phụ thuộcCYP CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 Thủy phân bởi esterase Oxi hóa phụ thuộcCYP CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 Oxi hóa phụ thuộcCYP CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6 Chất có hoạt tính Chất chuyển hóa trung gian Tiền thuốc TICAGRELOR KHÔNG yêu cầu chuyển hoá để thành dạng có hoạt tính Tiền thuốc Cơ chế tác động khác biệt của thuốc ức chế P2Y12 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. Thiết kế nghiên cứu PLATO Hiệu quả & Tính an toàn Ticagrelor với Clopidogrel trên BN HCMVC Trên tất cả thể lâm sàng Bất kể chiến lược điêu trị Phân ngẫu nhiên trước chụp mạch vành Trên phổ rộng đặc điểm BN ST chênh (n=7026) ST không chênh (n=7955) ĐTN không ÔĐ (n=3112) 72% Dự định can thiệp xâm lấn: PCI hoặc CABG (n=13,408) 28% Dự định điều trị nội khoa bảo tồn (n=5216) Tiền sử đột quỵ hoặc TIA Tuổi (18+) Cân nặng Giới tính Đái tháo đường Kiểu gen CYP2C19 Sử dụng Clopidogrel trước đó 18.624 BN HCMVC 862 trung tâm 43 quốc gia Ticagrelor giảm biến cố tim mạch & không tăng xuất huyết nặng chung so với Clopidogrel Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057 BIẾN CỐ TIM MẠCH (Tử vong TM/NMCT/đột quỵ) (N=18.624) Tháng 12 10 8 6 4 2 0 T ầ n s u ấ t c ộ n g d ồ n ( % ) 9.8% 11.7% HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), P<0.001 Clopidogrel Ticagrelor 0 2 4 6 8 10 12 Giảm 16% HR: 1.04 (95% CI, 0.95–1.13) X u ất h u yế t n ặn g ch u n g ( % ) Ngày 10 5 0 15 0 60 120 180 240 300 360 Clopidogrel Ticagrelor 11.2% 11.6% P= 0,43 Tiêu chí an toàn chính (Xuất huyết nặng chung) Ticagrelor làm giảm biến cố tim mạch nhưng KHÔNG làm tăng tỷ lệ xuất huyết nặng so với Clopidogrel Hiệu quả trên các phân nhóm đồng nhất với kết quả chung nghiên cứu PLATO Nhóm NSTEACS Nhóm STEMI Giảm huyết khối trong stent Nhóm kiểu gen CYP2C19 Huyết khối tắc Stent: Hiệu quả thuốc kháng kết tập tiểu cầu mới Ticagrelor (n=5,640) Clopidogrel (n=5,649) HR (95% CI) p value Huyết khối trong stent**, n (%) Xác định Xác định hoặc nhiều khả năng Xác định, nhiều kha ̉ năng, có thê ̉ 71 (1.3) 118 (2.1) 155 (2.8) 106 (1.9) 158 (2.8) 202 (3.6) 0.67 (0.50–0.91) 0.75 (0.59–0.95) 0.77 (0.62–0.95) 0.009 0.02 0.01 ) *Time-at-risk is calculated from first stent insertion in the study or date of randomisation **Nominal p value Ticagrelor giảm huyết khối trong stent khác biệt rõ rệt so với Clopidodrel Iakovou I, et al. JAMA.2005; 293: 2126–2130 Risk factors of Stent thrombosis (0.6%) (0.7%) (1.3 %) N=2229 BN = 26 BN 0.6% 1.3% 0.7% Risk factors of Stent thrombosis 29.0% 8.7% 5.5% 3.5% 3.2% 2.6% 1.3% *ngừng thuốc kháng TC ĐTĐ Prior brachy Suy thận Tổn thương chỗ chia nhánh ULM ĐTN không ổn định *Premature discontinuation. *Iakovou et al. JAMA. 2005;293:2126-2130. Theo đặc tính BN được chọn ULM: unprotected left main artery Dutch Stent Thrombosis Registry Risk factors of Stent thrombosis Van Werkum et al. JACC 2009;53:1399-1409 Conclusion  Understanding all the components of drug eluting stents, especially properties and characteristics of DES will provide better information for preventing the stent thrombosis in clinical practices  2nd generation DES, especially with CoCr/PtCr & biodegradable polymers, is the “first of choice” from clinical practices of PCI  DAPT post DES should be at least 12 months  Discontinuation of antiplatelet Rx is very strong Predictor of Stent Thrombosis Học chính là đường duy nhất mở mang tầm mắt Chân thành cám ơn sự theo dõi của quý đồng nghiệp