Bài giảng Phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm - Phùng Huy Tuân

PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM BS Phùng Huy Tuân Chương trình đào tạo trực tuyến 26/7/2019 VN-ELO-00020 25/7/2021 • Sử dụng các loại thuốc, chủ yếu là nội tiết • Tác động lên trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng • Kích thích nang noãn phát triển và sản xuất hormone steroid ở buồng trứng 2 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Kích thích buồng trứng • Đánh giá lâm sàng toàn diện • Đánh giá dự trữ buồng trứng • Chọn lựa điều trị thích hợp • KTBT vừa phải, hợp lý và hiệu quả 3 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Những điều cần biết trước KTBT • Age • AMH • AFC • Kém • AMH < 1,1 pg/ml • AFC < 7 • Bình thường • AMH 1,1 – 3,5 • AFC 7 - 14 • Nhiều • AMH > 3,5 pg/ml • AFC > 14 4 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Các yếu tố đánh giá DTBT • Tăng nồng độ FSH • Kiểm soát đồng độ LH • Khởi động trưởng thành noãn • Thu được nhiều noãn 5 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Nguyên lý KTBT-TTTON 6CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Nguyên lý KTBT-TTTON ❖Nhóm anti estrogen • Clomiphene citrate (CC), aromatase inhibitor (AI) ❖Nhóm Gonadotropins • hMG • FSH nước tiểu • FSH recombinant • Corifollitropin alfa ❖Nhóm GnRH agonist ❖Nhóm GnRH antagonist ❖Nhóm hCG 7 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Các nhóm thuốc KTBT CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON 8 GnRH antagonist Standard Mild Modified natural Không GnRH analogue Mini Natural GnRH agonist Long Short Ultra-Short GnRH agonist Flare-up Down regulation Thời gian 9 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH agonist Borm and Mannaerts, Hum Reprod. 2000;15:1490 Hodgen, Contemp Rev Obstet Gynaecol. 1990;35:10 Cơ chế tác động • Tác động flare up • Xuất hiện trong vòng 12g và kéo dài 24 – 48g • Tăng tiết Gonadotropins (FSH và LH) từ tuyến yên • Tác động down regulation • Thụ thể GnRH mất đi và trơ hóa • Giảm và mất dần chế tiết FSH và LH 10 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH agonist • Ultra-short protocol (phác đồ cực ngắn) • Short protocol (phác đồ ngắn) 11 GnRHa FSH hCG khi 2-3 nang ≥ 18mm CH 36 giờ sau GnRH agonist FSH CH 36 giờ sau N2-N4 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH agonist • Long protocol (phác đồ dài) 12 FSH LH < 5IU/ml E2 < 50pg/ml CH 36 giờ sau hCG khi 2-3 nang ≥ 18mm N2 hay N21 Không ovarian cysts NMTC mỏng GnRH agonist depot FSH CH 36 giờ sau CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH agonist 14 ngày GnRH agonist • Ưu điểm • Nang noãn phát triển đồng bộ • Giảm đến mức tối thiểu LH nội sinh • Tránh đỉnh LH sớm • Kiểm soát tốt thời điểm cho hCG • Khuyết điểm • Dài ngày • Thường hình thành nang cơ năng • Lượng FSH ngoại sinh sử dụng nhiều hơn 13 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ dài So sánh giữa GnRH agonist liều duy nhất và tiêm mỗi ngày • Không có sự khác biệt về tỉ lệ có thai • GnRH agonist depot • Liều FSH cao hơn • Thời gian KTBT dài hơn • Hỗ trợ hoàng thể nhiều hơn Albuquerque LE et al., Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;(1):CD002808 14 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ dài So sánh giữa phác đồ dài với phác đồ ngắn và cực ngắn • Tỉ lệ có thai có khuynh hướng cao hơn • Không thấy khác biệt về tỉ lệ thai diễn tiến và tỉ lệ trẻ sanh sống 15 Siristatidis CS et al., Cochrane Database Syst Rev. 2015 Nov 9;(11):CD006919 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH agonist CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON 16 Không GnRH analogue Mini Natural GnRH agonist Long Short Ultra-Short GnRH antagonist Standard Mild Modified natural GnRH antagonist GnRH agonist Flare-up Ức chế tuyến yên Giảm gonadotropin trực tiếp Thời gian 17 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist Borm and Mannaerts, Hum Reprod. 2000;15:1490 Hodgen, Contemp Rev Obstet Gynaecol. 1990;35:10 Cơ chế tác động của GnRHa và GnRHant 18 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON GnRH agonist Tác động flare up - Xuất hiện trong vòng 12g và kéo dài 24 – 48g - Tăng tiết Gonadotropins (FSH và LH) từ tuyến yên Tác động down regulation - Thụ thể GnRH mất đi và trơ hóa - Giảm và mất dần chế tiết FSH và LH GnRH antagonist Cạnh tranh thụ thể GnRH - Ức chế có hồi phục sự chế tiết Gonadotropins - Ức chế ngay, không có tác dụng flare up Phác đồ GnRH antagonist 19 GnRH antagonist FSH N2-N4 N5 của FSH hay Nang 14mm CH 36 giờ sau hCG khi 2 nang ≥ 17mm CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist • Ưu điểm • Giống chu kỳ sinh lý hơn • Rút ngắn thời gian tiêm thuốc • Lượng gonadotropins ngoại sinh cần sử dụng ít hơn • Khi có nguy cơ QKBT: GnRH agonist trigger • Khuyết điểm • Nang noãn phát triển kém đồng bộ hơn 20 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist GnRH antagonist vs GnRH agonist protocol • Không có sự khác biệt về tỉ lệ thai diễn tiến và tỉ lệ trẻ sinh sống • GnRH antagonist giảm nguy cơ QKBT 21 Al-Inany et al., Cochrane Database Syst Rev. 2016 April 29;(4):CD001750 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON • Không có sự khác biệt giữa 3 loại Gonadotropins về hiệu quả và tính an toàn. • Việc lựa chọn thuốc tùy vào bác sỹ, chi phí, tiện lợi và mong muốn của BN 22 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON hMG, HP-FSH hay rFSH là tối ưu? Lựa chọn Gonadotropins Phác đồ sử dụng Corifollitropin alfa 23 Corifollitropin alfa FSH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 hCG hay GnRHa CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist 2 4 Devroey et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2062 Duijkers et al. Hum Reprod. 2002;17:1987. 10987654321 Ngày KTBT F S H a c ti v it y Ngưỡng FSH Corifollitropin alfa (t1/2 = 69) rFSH (t1/2 = 30) Phác đồ sử dụng Corifollitropin alfa CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist • Ngược với những gonadotropin khác, liều lượng của Corifollitropin alfa: • Dựa trên cân nặng bệnh nhân. • Tính bằng micrograms (µg) không bằng đơn vị quốc tế. • Không phù hợp để KTBT nhẹ khi sử dụng liều thấp hơn liều điều trị. • Liều dùng • Corifollitropin alfa 100µg ≤ 60kg • Corifollitropin alfa 150µg >60kg hoặc giảm DTBT • Không có sự khác biệt giữa tiêm Corifollitropin alfa và tiêm rFSH trong TTTON ở nhóm đáp ứng BT bình thường hoặc giảm DTBT Mauro Cozzolino et al., Fertil Steril, 2019;111:722-33 25 Phác đồ sử dụng Corifollitropin alfa CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist 26 GnRH antagonist FSH N2-N4 N5 của FSH hay Nang 14mm CH 36 giờ sau hCG khi 2 nang ≥ 17mm CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist Bổ sung LH LH • Chỉ định • Suy buồng trứng trung tâm • LH bị ức chế quá mức trong phác đồ GnRH agonist • Bệnh nhân lớn tuổi, giảm DTBT • Tiền căn hoặc hiện tại đáp ứng kém với KTBT • Thuốc bổ sung • hMG • rLH • Bổ sung đầu chu kỳ hoặc N6 KTBT 27 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist Bổ sung LH VSRM, VINAGOFPA, hướng dẫn thực hành lâm sàng: Bổ sung LH trong kích thích buồng trứng thụ tinh trong ống nghiệm, 2012 CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON 28 GnRH agonist Long Short Ultra-Short GnRH antagonist Standard Mild Modified natural Không GnRH analogue Mini Natural 29 GnRH antagonist FSH 150 IU/ngày CH 36 giờ sau hCG khi 2 nang ≥ 17mm KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG NHẸ Sử dụng FSH liều thấp N2-N4 30 GnRH antagonist FSH AI CH 36 giờ sau hCG FSH CH 36 giờ sau CC KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG NHẸ Phối hợp CC/AI 31 KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG NHẸ KTBT liên tục Yusuke Fukuda et al., Journal of Mammalian Ova Research, 2018;35(2):35-41 32 Chu kỳ tự nhiên Chu kỳ tự nhiên mnIVF cycle • Tỉ lệ rụng trứng sớm 15-20% • CH được trứng: 68-80% Foulot H et al., Fertil Steril 1989;52:617-21 33 KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG NHẸ KHỞI ĐỘNG TRƯỞNG THÀNH NOÃN 34 • Đặc tính của hCG (so với LH) • Thời gian bán hủy kéo dài • Ái lực với thụ thể cao hơn • Thời gian tác dụng nội bào lâu hơn • Liều hCG 5000 – 10000 IU • hCG duy trì chức năng của nhiều hoàng thể cho đến thời điểm có hCG nội sinh • hCG là yếu tố cần cho sự khởi phát của QKBT 35 KHỞI ĐỘNG TRƯỞNG THÀNH NOÃN Bằng hCG • Đối tượng • Bệnh nhân có nguy cơ QKBT • Bệnh nhân TPTB • Người cho trứng • Thuốc và liều lượng • Busereline 0,5mg • Triptoreline 0,2mg • Khoảng cách thời gian giữa mũi tiêm GnRHanta và GnRHa • 6-12g • Thời điểm CH trứng • 34 – 36 giờ 36 KHỞI ĐỘNG TRƯỞNG THÀNH NOÃN Bằng GnRH agonist THEO DÕI TRONG KTBT LÀM TTTON • Mục đích • Tiên đoán đáp ứng buồng trứng với Gonadotropins • Theo dõi tác dụng down-regulation • Giúp điều chỉnh liều FSH • Tránh HCQKBT • Xác định thời điểm tiêm hCG 37 THEO DÕI TRONG KTBT LÀM TTTON • Siêu âm • Nang noãn • Đầu chu kỳ, nang noãn 2-5 mm • Nang vượt trội: 11 – 12mm, phát triển trung bình 2mm/ngày • Tỷ lệ trứng thu được và thụ tinh tối ưu khi nang noãn đạt 14-20mm • Nội mạc tử cung • Tỉ lệ thụ thai cao khi NMTC >=10mm 38 • Xét nghiệm nội tiết • E2 • Nồng độ E2 tăng gấp rưỡi hay gấp đôi ngày hôm trước→ nang phát triển tốt • E2 > 4000pg/mL: nguy cơ QKBT • LH • Phát hiện đỉnh LH: nồng độ LH tăng gấp đôi so với ngày hôm trước • Gây phóng noãn khi LH > 40mIU/mL, kéo dài > 48 giờ • Progesterone • Progesterone tăng cao > 1,2 pg/ml vào ngày hCG, tỉ lệ có thai giảm 39 THEO DÕI TRONG KTBT LÀM TTTON 40 Lựa chọn phác đồ KTBT Dự trữ buồng trứng Kém Bình thường Nhiều AMH 3,5 AFC 14 Liều FSH 300 200 150 Phác đồ KTBT GnRH antagonist GnRH agonist KTBT nhẹ Chu kỳ tự nhiên GnRH antagonist GnRH agonist GnRH antagonist Kết luận • KTBT-TTTON giúp tăng tỉ lệ có thai • Hai phác đồ KTBT thường sử dụng • Phác đồ GnRH antagonist • Phác đồ dài GnRH agonist • Phác đồ KTBT nhẹ có thể áp dụng cho nhóm giảm dự trữ buồng trứng • Phác đồ GnRH antagonist có thể dự phòng QKBT 41