Bài giảng Nghiên cứu tính an toàn của phối hợp ba thuốc chống huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ có đặt stent động mạch vành – Trần Thị Huỳnh Nga

NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP BA THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI TRÊN BỆNH NHÂN RUNG NHĨ CÓ ĐẶT STENT ĐỘNG MẠCH VÀNH BS CKII TRẦN THỊ HUỲNH NGA VIỆN TIM TPHCM TP.HCM ngày 19 tháng 08 năm 2017 NỘI DUNG • Đặt vấn đề • Mục tiêu nghiên cứu • Tổng quan tài liệu • Đối tượng và phương pháp nghiên cứu • Kết quả và bàn luận • Kết luận • Kiến nghị ĐẶT VẤN ĐỀ * Lip et al (2014). EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHRS Guidelines for management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions.  Rung nhĩ (RN) là một rối loạn nhịp thường gặp, chiếm 1 – 2% dân số  20 – 30% có bệnh mạch vành,  5 – 8% được can thiệp đặt stent  Bệnh nhân RN có đặt stent mạch vành:  nguy cơ bị biến cố huyết khối thuyên tắc  nguy cơ huyết khối trong stent cũng như biến cố TMCBCT tái phát ĐẶT VẤN ĐỀ Đột quỵ Biến cố TMCB tái phát + Huyết khối trong stent OAC DAPT (ASA + P2Y12 inhibitor) Stronger Stronger Weaker Weaker Tổng quan tài liệu Faxon 2011:  Huyết khối trong stent 1.2%/năm đầu  5 – 36 lần nếu ngưng sớm KKTTC kép LÝ DO PHỐI HỢP 3 THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI * Faxon et al (2011). Consensus document: antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting Leon M et al. N Engl J Med 1998;339:1665–71 Active 2006:  Warfarin: Biến cố thuyên tắc 1.4% sv KKTTC kép 2.4% T ần s u ất h u yế t k h ố i tr o n g s te n t % Lancet 2006; 367: 1903–12 clopidogrel + aspiririn warfarin N g u y c ơ đ ộ t q u ỵ Tổng quan tài liệu LÝ DO PHỐI HỢP 3 THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI kháng đông uống * Faxon et al (2011). Consensus document: antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting Tổng quan tài liệu Stent Thrombosis Ischemic Stroke Bleeding TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP CÁC THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI Đột quỵ Biến cố TMCB tái phát + Huyết khối trong stent OAC DAPT (ASA + P2Y12 inhibitor) Stronger Stronger Weaker Weaker TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP CÁC THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI Tổng quan tài liệu Phối hợp càng nhiều thuốc, nguy cơ xuất huyết càng cao Hansen M et al. Arch Intern Med 2010;170:1433–41 TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP 3 THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI (SV 2 THUỐC) Giảm biến cố tim mạch • Fei Gao 2010:  giảm biến cố tim mạch,  tỷ lệ xuất huyết nặng không khác biệt • Zhao 2011:  giảm biến cố tim mạch và tử vong  tăng xuất huyết nặng • Sambola 2016:  giảm biến cố thuyên tắc và tử vong  tăng xuất huyết nặng Tăng nguy cơ xuất huyết • Xuất huyết có ý nghĩa 8.5 – 18.4 % Xuất huyết nặng 1.3 – 11.8% • Phụ thuộc: thời gian, bệnh cảnh lâm sàng, loại thuốc và liều lượng • Yếu tố nguy cơ: lớn tuổi, nữ giới, có tiền sử xuất huyết, dễ té ngã, bắc cầu kháng đông bằng heparin, sử dụng ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa, suy thận mạn, thiếu máu mạn, hút thuốc lá,... * Lip et al (2014). EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHRS Guidelines for management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions. Tổng quan tài liệu Cân nhắc lợi ích – nguy cơ KHUYẾN CÁO VỀ PHỐI HỢP THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI TRÊN BỆNH NHÂN RN CÓ STENT MẠCH VÀNH ESC 2016 * Kirchoff et al (2016). ESC/EACTS/ESC/EHRA/ESO Guidelines for the management of atrial fibrillation Tổng quan tài liệu KHUYẾN CÁO VỀ PHỐI HỢP THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI Heidbuchel H, et al. Europace doi:10.1093/europace/euv309 Tổng quan tài liệu Các phương pháp làm giảm biến cố xuất huyết KHUYẾN CÁO VỀ PHỐI HỢP THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI TRÊN BỆNH NHÂN RN CÓ STENT MẠCH VÀNH ESC 2016 * Lip et al (2014). EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHRS Guidelines for management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions. Tổng quan tài liệu 1.Giảm XH chu phẫu: đường động mạch quay, sheath kích thước nhỏ, không ngưng warfarin trước thủ thuật, không dùng GPIIb/IIIa inhibitors 2. INR mục tiêu thấp 2.0 – 2.5 hoặc kháng đông mới liều thấp nhất có hiệu quả 3. Không dùng P2Y12 inhibitors thế hệ mới (prasugrel, ticagrelor) khi phối hợp 3 thuốc 4. Giảm thời gian phối hợp 3 thuốc: ưu tiên stent kim loại trần, stent thuốc thế hệ mới. 5.Tránh dùng đồng thời non-steroid, steroid, tránh chuyển đổi qua lại giữa các loại thuốc chống huyết khối 6.Bảo vệ dạ dày bằng ức chế bơm proton MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Đặc điểm nguy cơ huyết khối, nguy cơ xuất huyết 2. Đặc điểm tổn thương mạch vành và can thiệp đặt stent 3. Đặc điểm phối hợp các thuốc chống huyết khối 4. Xác định tính an toàn của phối hợp 3 thuốc chống huyết khối - Biến cố xuất huyết (xuất huyết có ý nghĩa và xuất huyết nặng) - Biến cố tim mạch chính (tử vong do tim, NMCT cấp, huyết khối trong stent, tái thông mạch đích, đột quỵ) Xác định tính an toàn của phối hợp 3 thuốc chống huyết khối trên BN rung nhĩ không do bệnh van tim có đặt stent ĐMV qua theo dõi 06 tháng ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Tiêu chuẩn chọn mẫu: - BN ≥ 18 tuổi có rung nhĩ + đặt stent mạch vành tại Viện Tim và bệnh viện Tim Tâm Đức trong thời gian từ 01/2014 đến 04/2016. - Được chỉ định 3 thuốc chống huyết khối sau đặt stent - Được theo dõi đủ 6 tháng sau can thiệp qua lịch tái khám định kỳ hoặc qua điện thoại Các BN ≥ 18 tuổi bị rung nhĩ không do bệnh van tim được điều trị 3 thuốc chống huyết khối sau đặt stent ĐMV tại Viện Tim và BV Tim Tâm Đức từ 01/2014 đến 04/2016 Tiêu chuẩn loại trừ: - Tử vong trong thời gian nằm viện không do xuất huyết, TMCBCT tái phát hay đột quỵ - Không đủ dữ kiện về điều trị chống huyết khối hoặc mất theo dõi trong vòng 6 tháng sau can thiệp. - Không đồng ý tham gia nghiên cứu PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU MÔ TẢ HÀNG LOẠT CA hồi cứu và tiến cứu Cách thức tiến hành nghiên cứu: - Lập danh sách bệnh nhân - Hồi cứu qua hồ sơ bệnh án giấy và bệnh án điện tử - Tiến cứu theo lịch tái khám định kỳ - Ghi nhận biến cố tim mạch và biến cố xuất huyết qua hồ sơ, qua hỏi bệnh sử và thăm khám, qua điện thoại với bảng thu thập số liệu thiết kế sẵn XỬ LÝ THỐNG KÊ Phần mềm thống kê Stata 13.0 Kết quả được trình bày dưới dạng tỷ lệ % và trung bình ± độ lệch chuẩn. Đánh giá ý nghĩa sự khác nhau giữa các biến không liên tục: kiểm định chi bình phương và chính xác fisher; sự khác nhau giữa các biến liên tục: kiểm định t-student. Kết quả được xem là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05. Phương pháp nghiên cứu KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Kết quả và bàn luận 94 BN rung nhĩ không do bệnh van tim được đặt stent ĐMV từ 01/2014 đến 04/2016 2 BN tử vong do nhiễm trùng nặng 2 BN tử vong do sốc tim không hồi phục 5 BN tiếp tục điều trị tại địa phương không rõ loại thuốc (không bị biến cố trong thời gian uống thuốc tại 2 trung tâm nghiên cứu) 13 BN (14.4%) được điều trị bằng KKTTC kép sau đặt stent 90 BN 72 BN thỏa điều kiện chọn mẫu 77 BN (85.6%) được điều trị phối hợp 3 thuốc chống huyết khối sau đặt stent SƠ ĐỒ CHỌN MẪU NGHIÊN CỨU CHỈ ĐỊNH CAN THIỆP ĐMV Bối cảnh lâm sàng Số BN (n=72) Tỷ lệ % Bệnh ĐMV mạn 29 40.3 HCVC 34 59.7 * Denas et al (2013). Major bleeding in patients undergoing PCI and triple or dual antithrombotic therapy: a parallel-cohort study * Sambola et al (2016). Impact of Triple Therapy in Elderly Patients with Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention * Kiviniemi et al (2014).Bare-metal vs. drug-eluting stents in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention * Dewilde et al (2013). Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing PCI: an open-label, randomised, controlled trial Kết quả và bàn luận 1 ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ Nam giới 46 (63.9%) Tuổi TB 70.5 ± 1.2 YTNC ĐỘT QUỴ VÀ XUẤT HUYẾT Dân số nguy cơ cao của cả biến chứng đột quỵ lẫn biến chứng xuất huyết. 95.8% 65.3% 4.2% 34.7% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Nguy cơ đột quỵ Nguy cơ xuất huyết Nguy cơ trung bình-thấp Nguy cơ cao Sambola: CHA2DS2VASc là 2.4 ± 1.4, 70% có HAS-BLED ≥ 3 điểm Ruiz-Nodar: có mối liên quan thuận giữa điểm CHA2DS2-VASc và HAS-BLED Singer: ở BN RN có nguy cơ đột quỵ cao, thuốc kháng đông luôn mang lại lợi ích lâm sàng bất kể HAS-BLED cao hay thấp * Ruiz-Nodar (2012). Should we recommend oral anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary artery stenting with a high HAS-BLED bleeding risk score * Sambola et al (2016). Impact of Triple Therapy in Elderly Patients with Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention * Singer (2009). The net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation Kết quả và bàn luận 1 * CHA2DS2-VASc score = 4.28 ± 1.72 Rubboli: can thiệp qua đường ĐM quay 61%, tỷ lệ stent kim loại trần 60% Sambola: stent kim loại trần 53.8%, stent phủ thuốc 46.2% Tổn thương đa nhánh 58% Tổng chiều dài stent 42.7 ± 24 mm 97.2% 58.3% 2.8% 41.7% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Loại stent Đường vào ĐM Stent phủ thuốc thế hệ mới Stent trần KẾT QUẢ CAN THIỆP ĐMV * Rubboli et al (2013),. In-hospital management and outcome of patients on warfarin undergoing coronary stent implantationrisk score * Sambola et al (2016). Impact of Triple Therapy in Elderly Patients with Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention Kết quả và bàn luận 2 ĐM quay ĐM đùi 90.3% 47.2% 38.9% 12.5% 0% 20% 40% 60% 80% 100% ĐM liên thất trước ĐM vành phải ĐM mũ Thân chung Phân bố vị trí tổn thương ĐMV PHỐI HỢP THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI 23.6% 11.1% 65.3% ≤ 30 ngày 2 đến 3 tháng 4 đến 6 tháng Các dạng phối hợp thuốc 3 thuốc Số BN (tỷ lệ %) Clopidogel + Aspirin + Kháng vitamin K 59(81.0%) Ticagrelor + Aspirin + Kháng vitamin K 7(9.7%) Clopidogel + Aspirin + Rivaroxaban 6(8.3%) Phân bố thời gian dùng phối hợp 3 thuốc Kết quả và bàn luận 3 Chưa phù hợp khuyến cáo Phù hợp khuyến cáo 46.5% 48.5% 5.0% dưới ngưỡng trong ngưỡng trên ngưỡng * Wan et al (2008). Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review * Rubboli et al (2013). In-hospital management and outcome of patients on warfarin undergoing coronary stent implantation * Huỳnh Thanh Kiều (2015). Khảo sát thời gian INR trong khoảng điều trị của bệnh nhân đang điều trị thuốc kháng Vitamin K tại phòng khám BV Tâm Đức HIỆU QUẢ THUỐC KHÁNG VITAMIN K Tỷ lệ BN đạt TTR ≥ 65% 37.9% Trung bình khoảng cách thử INR 3.2 ± 1.1 tuần Phân bố kết quả xét nghiệm INR Nghiên cứu gộp của Wan 2008: nghiên cứu ngẫu nhiên có TTR tốt hơn các nghiên cứu hồi cứu (69.4% sv 56.4%, p = 0.01) Rubboli 2013: 26% đạt INR mục tiêu 1.8 – 2.5 Huỳnh Thanh Kiều 2015: TTR 46% tại phòng khám chống đông BV Tâm Đức Kết quả và bàn luận 3 TẦN SUẤT BIẾN CỐ TIM MẠCH Biến cố tim mạch chính Số biến cố (N = 72) Tỷ lệ % Tử vong do tim 3 4.2 Huyết khối trong stent có khả năng 2 2.8 NMCT cấp 2 2.8 Tái thông mạch đích 0 0 Đột quỵ TMCB 0 0 Tổng 4 5.5 Kết quả và bàn luận 4 TẦN SUẤT Biến cố xuất huyết Số bệnh nhân (n = 72) Tỷ lệ % Xuất huyết có ý nghĩa (BARC típ ≥ 2) 12 16.7 Xuất huyết nặng (BARC típ ≥ 3) 3 4.2 BIẾN CỐ XUẤT HUYẾT Kết quả và bàn luận 4 VỊ TRÍ BIẾN CỐ XUẤT HUYẾT Vị trí xuất huyết Số biến cố (n = 13) Tỷ lệ % Đường tiêu hóa 4 30.7 Khối máu tụ chỗ chọc mạch 3 23.1 Răng miệng 3 23.1 Đường hô hấp 2 15.4 Bầm da toàn thân 1 7.7 Nội sọ 0 0 Kết quả và bàn luận 4 Hansen: đường hô hấp 45.2%, đường tiêu hóa 32.5 %, xuất huyết nội sọ 6.4 % Staudacher: đường tiêu hóa và hô hấp 76.9%, xuất huyết nội sọ 1.45% (đều tử vong) * Hansen et al (2010). Rsk of Bleeding With Single, Dual, or Triple Therapy With Warfarin, Aspirin, and Clopidogrel in Patients With Atrial Fibrillation * Staudacher (2015). Triple Antithrombotic Therapy after Percutaneous Coronary Intervention (PCI) in Patients with Indication for Oral Anticoagulation Về huyết khối trong stent Karjalainen 2007: thấp hơn ở nhóm 3 thuốc sv nhóm sử dụng aspirin + warfarin (p = 0.004) Fei Gao2009: thấp hơn 2 lần ở nhóm KKTTC kép ( ± kháng đông uống) so sv nhóm không KKTTC kép. Về biến chứng đột quỵ Karjalainen 2007: 2.8% ở nhóm 3 thuốc sv 8.8% ở nhóm KKTTC kép Sambola 2009: nhóm 3 thuốc có biến cố huyết khối thuyên tắc thấp hơn 5 – 7 lần so với các nhóm khác. TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP 3 THUỐC Kết quả và bàn luận Phối hợp 3 thuốc chống huyết khối có vẻ tốt nhất trong phòng ngừa biến cố huyết khối trong stent và đột quỵ ở bệnh nhân RN được can thiệp đặt stent mạch vành 4 • Denas (6 tháng): biến cố tim mạch là 5.27% ở nhóm dùng phối hợp 3 thuốc • Nguyễn Tá Đông (6 tháng): biến cố tim mạch ở dân số chung sau đặt stent ĐMV là 8% (tử vong 2.3%, NMCT 3.5% và tái can thiệp mạch đích 2.3%) SO SÁNH VỀ BIẾN CỐ TIM MẠCH Chúng tôi • Biến cố tim mạch chính 5.5% • Đột quỵ 0% Kết quả và bàn luận 4 Về biến chứng xuất huyết • Karjalainen 2007, Rossini 2008, Rubboli 2012: tỷ lệ xuất huyết tương tự nhau giữa nhóm phối hợp 3 thuốc với các nhóm phối hợp 2 thuốc chống huyết khối • Fei Gao 2009 và Sambola 2016: phối hợp thuốc có liên quan đến tỷ lệ xuất huyết tăng cao có ý nghĩa, tuy nhiên khác biệt chỉ liên quan đến xuất huyết không nặng • Nguyen 2007, Halbfass 2009, Sambola 2009, Person 2011, Woest 2013: tần suất xuất huyết ở nhóm phối hợp 3 thuốc tăng 2 đến 3 lần, so với nhóm 2 thuốc. Tuy nhiên tần suất xuất huyết nặng có vẻ thấp và thấp nhất khi phối hợp 3 thuốc thời gian ngắn 30 ngày với tỷ lệ khoảng 2.5% PHÂN TÍCH TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP 3 THUỐC Kết quả và bàn luận Tính an toàn vẫn còn gây tranh cãi 4 Chúng tôi • 16.7% XH có ý nghĩa, 4.2% XH nặng • Không có XH nội sọ hoặc XH gây tử vong Tất cả các trường hợp XH nặng đều xảy ra ở đường tiêu hóa trên (tỷ lệ sử dụng ức chế bơm proton 73%) và hồi phục hoàn toàn sau điều trị nội khoa Sambola 2009: XH có ý nghĩa ở thời điểm 6 tháng là 14.8% Denas 2013: XH nặng ở thời điểm 6 tháng là 4.8 % Hansen: hô hấp 45%, đường tiêu hóa 32 %, XH nội sọ 6.4 % Staudacher: tiêu hóa và hô hấp 77%, XH nội sọ 1.45 % (đều tử vong) SO SÁNH VỀ BIẾN CỐ XUẤT HUYẾT Kết quả và bàn luận 4 Đặc điểm Trường hợp 1 Trường hợp 2 Trường hợp 3 Giới nữ nam nam Tuổi 81 76 80 Bối cảnh lâm sàng Bệnh ĐMV mạn HCVC HCVC Điểm CHA2DS2-VASc 5 4 5 Điểm HAS-BLED 3 3 3 Vị trí đặt stent LM + LAD 1 LAD 1 LAD 1 Thuốc chống huyết khối Kháng vit K, aspirin và ticagrelor Kháng vit K, ASA và clopidogrel Kháng vit K, ASA và clopidogrel Ức chế bơm proton (+) (-) (-) Thời điểm xuất huyết 30 ngày 3 tuần 6 tháng Vị trí xuất huyết XHTH trên típ 3a XHTH trên típ 3a XHTH trên típ 3b INR lúc xuất huyết 1.3 2 - (gần nhất 3.2) PHÂN TÍCH 3 TRƯỜNG HỢP XUẤT HUYẾT NẶNG Kết quả và bàn luận 4 KẾT LUẬN ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG • Dân số nghiên cứu lớn tuổi 70, nguy cơ đột quỵ và nguy cơ XH cao • Tổn thương hệ động mạch vành nặng và lan tỏa, 58% can thiệp qua ĐM quay, 97% đặt stent phủ thuốc thế hệ mới • 65% dùng 3 thuốc chống huyết khối 4 - 6 tháng KẾT LUẬN TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP 3 THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI Biến cố tim mạch chính 5.5%, đột quỵ 0% Biến cố xuất huyết • Xuất huyết có ý nghĩa 16.7% • Xuất huyết nặng 4.2%, đường tiêu hóa trên, hồi phục hoàn toàn sau điều trị, có liên quan đến việc chưa tuân thủ điều trị theo khuyến cáo • 0% xuất huyết nội sọ hoặc tử vong do xuất huyết KẾT LUẬN TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP 3 THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI Phối hợp 3 thuốc chống huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ có đặt stent mạch vành có độ an toàn chấp nhận được với tần suất biến cố xuất huyết nặng và biến cố tim mạch khá thấp và có thể cải thiện nếu việc điều trị tuân thủ theo các hướng dẫn thực hành hiện tại.