Bài giảng Nghiên cứu thế giới thực về NOAC: Mảnh ghép dữ liệu hoàn chỉnh trong thực hành lâm sàng – Hồ Huỳnh Quang trí

Nghiờn cứu thờ́ giới thực về NOAC: Mảnh ghộp dữ liệu hoàn chỉnh trong thực hành lõm sàng TS Hụ̀ Huỳnh Quang Trớ Viợ̀n Tim TP HCM Thử nghiệm lõm sàng phõn nhóm ngõ̃u nhiờn có chứng (Randomized Controlled Trial – RCT) Tóm tắt qui trình thực hiợ̀n: - Tuyờ̉n chọn bợ̀nh nhõn dựa vào các tiờu chuõ̉n chọn bợ̀nh/loại trừ - Phõn ngõ̃u nhiờn bợ̀nh nhõn vào nhóm điờ̀u trị và nhóm chứng - Sau mụ̣t thời gian theo dừi, tụ̉ng kờ́t tỉ lợ̀ bị biờ́n cụ́ kờ́t cục ở 2 nhóm Điờ̀u trị được khảo sát tụ́t hơn chăm sóc qui ước? (phép kiờ̉m thụ́ng kờ) Tiờu chuõ̉n chọn bợ̀nh; Tiờu chuõ̉n loại trừ Vì sao cõ̀n dựa vào kờ́t quả của TNLS phõn nhóm ngõ̃u nhiờn đờ̉ đánh giá lợi ích của mụ̣t liệu pháp? • Nhiờ̀u nghiờn cứu quan sát trong thọ̃p niờn 1980 và đõ̀u thọ̃p niờn 1990: Dùng hormon thay thờ́ (estrogen ± progestin) cho phụ nữ sau mãn kinh giảm nguy cơ bợ̀nh mạch vành và nguy cơ gãy xương do loãng xương. • Nghiờn cứu Nurses’ Health Study (48.470 phụ nữ sau mãn kinh, theo dừi 10 năm): Điờ̀u trị bằng estrogen giảm 44% (p < 0,001) nguy cơ NMCT/chờ́t do bợ̀nh mạch vành (N Engl J Med 1991; 325:756-762). “Benefits (for CHD, osteoporosis) outweigh risks (breast cancer) and side effects All post-menopausal women should be taking ERT” (CNN, April 10th , 1997) Nghiờn cứu Women’s Health Initiative • TNLS phõn nhóm ngõ̃u nhiờn trờn 16.608 phụ nữ sau mãn kinh, tuụ̉i 50-79, khụng có bợ̀nh. • Can thiợ̀p: Phụ́i hợp estrogen (0,625 mg) + medroxyprogesterone acetate (2,5 mg) hoặc placebo. • Theo dừi trung bỡnh: 5,2 năm. • Kờ́t quả: Phụ́i hợp estrogen + progestin ● ↑ 29% nguy cơ NMCT/chờ́t do bợ̀nh mạch vành ● ↑ 41% nguy cơ đụ̣t quị ● ↑ gṍp 2 nguy cơ thuyờn tắc huyờ́t khụ́i tĩnh mạch ● ↑ 26% nguy cơ ung thư vú ● ↓ 34% nguy cơ gãy xương chọ̃u JAMA 2002;288:321-333. Xờ́p hạng các kiờ̉u nghiờn cứu đánh giá lợi ích của mụ̣t liệu pháp mới ESC Guidelines Ưu và nhược điờ̉m của thử nghiệm lõm sàng phõn nhóm ngõ̃u nhiờn Ưu điờ̉m: • Tiờu chuõ̉n chọn bợ̀nh & loại trừ rõ ràng • Phõn ngõ̃u nhiờn, mù đụi • Qui trình can thiợ̀p và theo dõi chặt chẽ • TCĐG được định nghĩa cụ thờ̉ Hiợ̀u quả của liợ̀u pháp được đánh giá mụ̣t cách khụng thiờn vị trong mõ̃u nghiờn cứu. Nhược điờ̉m: • Small (cỡ mõ̃u nhỏ) • Short (theo dõi ngắn) • Selected (BN chọn lọc) • Specific (TCĐG chuyờn biợ̀t) *Small & short: khụng phát hiợ̀n được các biờ́n cụ́ ngoại ý hiờ́m gặp, khụng ghi nhọ̃n được lợi ích dài hạn của mụ̣t liợ̀u pháp. Nghiờn cứu quan sát trong thờ́ giới thực: Nguụ̀n dữ liệu lṍy từ đõu? • Hụ̀ sơ sức khỏe điợ̀n tử (electronic health record). • Cơ sở dữ liợ̀u đờ̉ yờu cõ̀u thanh toán bảo hiờ̉m (reimbursement claim database): ví dụ Medicare, Truven Marketscan. • Nghiờn cứu sụ̉ bụ̣ (patient registry): được thực hiợ̀n/tài trợ bởi các viợ̀n nghiờn cứu, hụ̣i chuyờn khoa, quỹ tư nhõn, cơ quan nhà nước, cụng ty dược phõ̉m. • Nghiờn cứu khụng can thiợ̀p, điờ̀u tra y tờ́. Ưu và nhược điờ̉m của nghiờn cứu quan sát trong thờ́ giới thực Ưu điờ̉m: • BN khụng chọn lọc giụ́ng những đụ́i tượng gặp trong thực hành hàng ngày* • Điờ̀u kiợ̀n chăm sóc, theo dõi giụ́ng thực hành hàng ngày • Cỡ mõ̃u có thờ̉ lớn và thời gian theo dõi có thờ̉ dài Nhược điờ̉m: • Khụng phõn ngõ̃u nhiờn các nhóm khác nhau vờ̀ nhiờ̀u đặc điờ̉m quan trọng • Thụng tin vờ̀ quá trình can thiợ̀p và theo dõi có thờ̉ có chṍt lượng khụng cao • Xác định các biờ́n cụ́ kờ́t cục có thờ̉ khụng chính xác do vṍn đờ̀ mã hóa chõ̉n đoán *Có thờ̉ bao gụ̀m những người mắc bợ̀nh mức đụ̣ nhẹ hơn, trẻ tuụ̉i hơn (hoặc lớn tuụ̉i hơn), dùng thuụ́c off-label Bợ̀nh nhõn có thờ̉ bị nhiờ̀u bợ̀nh kèm theo hơn, uụ́ng kèm nhiờ̀u thuụ́c hơn. Chõ̉n đoán được mã hóa theo ICD-9 5 7 3 39 Yao X et al. J Am Heart Assoc 2016;5:1-12. Đánh giá mụ̣t liệu pháp: từ TNLS phõn nhóm ngõ̃u nhiờn đờ́n nghiờn cứu quan sát trong thờ́ giới thực TNLS phõn nhóm ngõ̃u nhiờn: dõn số bệnh nhõn chọn lọc, đụ̀ng nhṍt Approval Việc sử dụng sau khi được phờ duyệt thường đa dạng hơn tại nhiều cơ sở y tế khỏc nhau và trờn những dõn số bệnh nhõn khỏc nhau Nghiờn cứu quan sát thờ́ giới thực giúp xỏc minh liệu kờ́t quả ghi nhọ̃n được trong thực hành lõm sàng thường ngày có giống kờ́t quả của TNLS hay khụng ? Được phờ duyệt Nallamothu BK et al, Circulation 2008;118:1294–1303 Nghiờn cứu quan sát trong thờ́ giới thực: Làm cách nào so sánh quả táo với quả cam? Propensity matching trong nghiờn cứu quan sát Propensity matching: • Hụ̀i qui đa biờ́n các yờ́u tụ́ tiờn lượng đụ̣c lọ̃p biờ́n cụ́ thuụ̣c TCĐG chính. • Từ 2 nhóm trong nghiờn cứu quan sát, lọc ra 2 mõ̃u giụ́ng nhau vờ̀ các yờ́u tụ́ tiờn lượng này (và vờ̀ các đặc điờ̉m nhõn khõ̉u học chính) So sánh tõ̀n suṍt các biờ́n cụ́ thuụ̣c TCĐG chính của 2 mõ̃u. Nhóm dùng thuụ́c A Nhóm khụng dùng thuụ́c A (hoặc dùng thuụ́c B) Diờ̃n giải kờ́t quả nghiờn cứu thờ́ giới thực về thuốc chống đụng uống khụng phải KVK (NOAC) Nghiờn cứu thế giới thực: • Giúp trả lời cõu hỏi: Trong thực hành lõm sàng hàng ngày, NOAC có mang lại lợi ích giụ́ng trong TNLS phõn nhóm ngõ̃u nhiờn? (Can the drug work? → Does the drug work?) • Thường thiờ́u mụ̣t sụ́ thụng tin quan trọng (INR, lý do giảm liờ̀u). • Kờ́t quả cõ̀n diờ̃n giải thọ̃n trọng, nhṍt là với biờ́n cụ́ chảy máu. • Khụng được dùng đờ̉ so sánh NOAC này với NOAC khác. Các thử nghiệm lõm sàng pha 3 đánh giá hiệu quả của NOAC trong rung nhĩ khụng do bệnh van tim Rivaroxaban better Warfarin better Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations Kờ́t quả ROCKET AF: Đụ̣t quị hoặc thuyờn tắc mạch hờ ̣ thống ngoài não Rivaroxaban Warfarin Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value On Treatment N= 14,143 1.70 2.15 0.79 (0.65,0.95) 0.015 ITT N= 14,171 2.12 2.42 0.88 (0.74,1.03) 0.117 N Engl J Med 2011;365:883–991 Kờ́t quả ROCKET AF: Chảy máu nặng Nghiờn cứu thờ́ giới thực: REVISIT-US • Real-world EVIdence on Stroke prevention In patients with aTrial Fibrillation in the United States (REVISIT-US): phõn tớch hồi cứu dữ liợ̀u nhằm đỏnh giỏ hiợ̀u quả và tớnh an toàn trong thế giới thực của khởi trị bằng rivaroxaban hoặc apixaban so với warfarin ở bợ̀nh nhõn rung nhĩ khụng do bợ̀nh van tim. • Thời gian: 01/1/2012 – 31/10/2014. • Nguồn: cơ sở dữ liợ̀u Truven MarketScanđ – Cơ sở dữ liợ̀u Truven MarketScan đại diợ̀n cho dõn số Hoa Kỳ, bao gồm mọi nhúm tuổi, chứa thụng tin của gần 30 triợ̀u người ở Hoa Kỳ. Coleman CI et al. Real-world EVIdence on Stroke prevention In patients with aTrial Fibrillation in the United States (REVISIT-US) [Presentation at ECAS 2016] Available at: Kờ́t quả REVISIT-US Characteristics of included patients (matched cohorts) Parameter Rivaroxaban (n=11,411) VKA (n=11,411) Age, years, mean (SD) 70.7 (11.0) 70.7 (11.4) Sex, % male 53.6 53.9 CHADS2 score, Day 180, mean (SD) 1.92 (1.08) 1.94 (1.08) CHA2DS2-VASc score, mean (SD) 3.46 (1.37) 3.48 (1.35) HAS-BLED bleeding score, Day 180, mean (SD) 1.62 (0.69) 1.62 (0.71) Lower dose NOAC 15 mg od; 17.3% N/A Bợ̀nh nhõn mới được chỉ định rivaroxaban hoặc warfarin đủ tiờu chuõ̉n lựa chọn N=38,831 Rivaroxaban n=12,748 VKA n=26,083 Tiến hành bắt cặp bằng phương phỏp propensity matching: - 11,411 BN warfarin - 11,411 BN rivaroxaban Coleman CI et al, presented at ESC 2016 Kờ́t quả REVISIT-US Coleman CI et al, presented at ESC 2016 Characteristics of included patients (matched cohorts) Parameter Apixaban (n=4083) VKA (n=4083) Age, years, mean (SD) 71.2 (11.3) 71.0 (11.3) Sex, % male 53.2 53.6 CHADS2 score, Day 180, mean (SD) 1.93 (1.07) 1.92 (1.07) CHA2DS2-VASc score, mean (SD) 3.47 (1.38) 3.47 (1.35) HAS-BLED bleeding score, Day 180, mean (SD) 1.66 (0.72) 1.65 (0.69) Lower dose NOAC 2.5 mg bid; 15.5% N/A Bợ̀nh nhõn mới được chỉ định apixaban hoặc warfarin đủ tiờu chuõ̉n lựa chọn N=18,591 Apixaban n=4332 VKA n=14,259 Tiến hành bắt cặp bằng phương phỏp propensity matching - 4,083 BN warfarin - 4,083 BN apixaban 0.125 0.25 0.5 1 2 40.125 0.25 0.5 1 2 4 HR (95% CI) rivaroxaban vs. warfarin ICH Ischaemic stroke Combined HR (95% CI) apixaban vs. warfarin ICH Ischaemic stroke Combined REVISIT-US: Rivaroxaban vs warfarin và apixaban vs warfarin *p<0.05 vs warfarin HR (95% CI) rivaroxaban vs. warfarin ICH 0.53 (0.35–0.79)* Ischemic stroke 0.71 (0.47–1.07) Combined 0.61 (0.45–0.82)* Favours rivaroxaban Favours warfarin HR (95% CI) apixaban vs. warfarin ICH 0.38 (0.17–0.88)* Ischemic stroke 1.13 (0.49–2.63) Combined 0.63 (0.35–1.12) Favours apixaban Favours warfarin Coleman CI et al. Real-world EVIdence on Stroke prevention In patients with aTrial Fibrillation in the United States (REVISIT-US) [Presentation at ECAS 2016] Available at: Nghiờn cứu REAFFIRM: Lợi ớch lõm sàng trong thờ́ giới thực của NOAC trong dự phũng thứ phát đụ̣t quị ở bệnh nhõn rung nhĩ Cơ sở dữ liợ̀u Truven MarketScan (Hoa Kỳ) - thỏng 1/2012-thỏng 6/2015: 110.144 bợ̀nh nhõn rung nhĩ được điờ̀u trị chụ́ng đụng. Trong 110.144 bợ̀nh nhõn, cú 10.531 người đã từng bị đụ̣t quị trước đó. Lựa chọn thuụ́c chụ́ng đụng dự phũng thứ phỏt trong nhúm này: Warfarin: 5.634 /Rivaroxaban: 2.638 /Apixaban: 1.272 /Dabigatran: 982 /Edoxaban: 5. Bắt cặp 1:1 bằng phương pháp propensity score matching thành 3 đoàn hợ̀ đụ̣c lọ̃p: Apixaban vs warfarin ( n=2514) Dabigatran vs warfarin (n=1962) Rivaroxaban vs warfarin (n= 5208) TCĐG chớnh: Biờ́n cụ́ gụ̣p (đụ̣t quị dạng TMCB + xuṍt huyờ́t nụ̣i sọ) TCĐG phụ: Đụ̣t quị dạng TMCB, xuṍt huyờ́t nụ̣i sọ, xuṍt huyờ́t nặng Rivaroxaban: NOAC được lựa chọn nhiều nhất cho bệnh nhõn rung nhĩ đó từng bị đột quị Coleman CI et al, Stroke 2017: doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017474 Rivaroxaban giảm 55% biến cố gộp và 52% đột quị dạng TMCB so với warfarin ở bệnh nhõn rung nhĩ cú tiền sử đột quị Rate, %/year HR (95% CI) rivaroxaban vs warfarin HR (95% CI) rivaroxaban vs warfarin Rivaroxaban Warfarin Combined‡ 1.67 3.78 0.45 (0.29–0.72) Ischaemic stroke 1.37 2.99 0.48 (0.29–0.79) ICH 0.36 0.90 0.40 (0.15–1.04) Major bleeding 3.09 3.02 1.07 (0.71–1.61) 0.125 0.25 0.5 1 2 4 Favours warfarin Favours rivaroxaban REAFFIRM: Lợi ớch lõm sàng trong thờ́ giới thực của rivaroxaban Coleman CI et al, Stroke 2017: doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017474 REAFFIRM: Lợi ớch của dabigatran và apixaban so với warfarin: khỏc biệt khụng cú ý nghĩa thống kờ. Rate, %/year HR (95% CI) dabigatran vs warfarin HR (95% CI) dabigatran vs warfarin Dabigatran Warfarin Combined# 2.01 3.10 0.53 (0.26–1.07) Ischaemic stroke 1.85 3.10 0.60 (0.28–1.27) ICH 0.17 0.72 0.23 (0.03–2.06) Major bleeding 1.69 2.91 0.58 (0.26–1.27) 0.125 0.25 0.5 1 2 4 Favours dabigatran Favours warfarin 0.125 0.25 0.5 1 2 4 Favours apixaban Favours warfarin Coleman CI et al, Stroke 2017: doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017474 Thử nghiệm lõm sàng phõn nhúm ngẫu nhiờn Nghiờn cứu sụ̉ bụ̣ Cơ sở dữ liợ̀u thanh toán bảo hiờ̉m Hụ̀ sơ sức khỏe điợ̀n tử TểM TẮT 1 Nghiờn cứu thế giới thực bổ sung thụng tin cho TNLS phõn nhúm ngẫu nhiờn trong viợ̀c đỏnh giỏ hiợ̀u quả và tớnh an toàn của NOAC so với thuốc KVK. TểM TẮT 2 • Nghiờn cứu thờ́ giới thực khụng được dùng đờ̉ so sánh 2 NOAC với nhau. • Các nghiờn cứu thờ́ giới thực từ nhiờ̀u nguụ̀n khác nhau và trờn nhiờ̀u đụ́i tượng khác nhau khẳng định hiợ̀u quả và tính an toàn vượt trụ̣i của rivaroxaban so với warfarin (điờ̀u đã được ghi nhọ̃n trong thử nghiợ̀m lõm sàng ROCKET AF).