Bài giảng Kháng sinh: Đơn trị liệu hay trị liệu phối hợp trong thực hành lâm sàng – Trần Quang Bính

KHÁNG SINH Đơn trị liệu hay trị liệu phối hợp trong thực hành lâm sàng ANTIBIOTICS Monotherapy or Combination therapy in clinical practice PGS.TS TRẦN QUANG BÍNH Bệnh viện Chợ Rẫy 2016 - Đơn trị liệu KS? - Điều trị phối hợp KS? Tiếp cận Rx bệnh nhân nhiễm trùng: Lợi ích & bất lợi? Cơ cở chứng cứ?  Có 5 bất lợi lớn khi điều trị phối hợp kháng sinh  Đối kháng kháng sinh (antagonism)  Cảm giác “an toàn giả tạo”  Tăng độc tính  Nhiễm trùng bội nhiễm, nhiễm nấm  Tăng chi phí Những bất lợi khi phối hợp kháng sinh  Có 4 tình huống rõ ràng cần điều trị phối hợp kháng sinh:  Để tạo ra hiệp đồng kháng sinh (synergism)  Để phòng ngừa xuất hiện chủng vi khuẩn kháng thuốc  Để điều trị nhiễm khuẩn phối hợp như áp xe não, viêm phúc mạc và nhiễm khuẩn vùng chậu  Để điều trị những nhiễm khuẩn nặng. Những tình huống cần phối hợp kháng sinh Cơ sở của phối hợp kháng sinh kháng CR-GNB  Rx phối hợp KS điều trị CR-GNB trên cơ sở:  KS nền tảng (cornerstone antibiotic): còn nhạy cảm VK in vitro.  Colistin (polymixin E) & polymixin B  KS thêm vào (adjuvant antibiotic): có thể không hiệu quả khi Rx đơn độc, nhưng vẫn đem lại lợi ích tăng hiệu quả diệt khuẩn hoặc phòng ngừa kháng thuốc khi phối hợp với thuốc nền tảng.  Carbapenem, tigecycline, fosfomycin, aminoglycoside & rifampicin Tại sao phải phối hợp kháng sinh?  Số liệu của RCTs chứng minh ưu thế của Rx phối hợp so với đơn Rx?  2 RCTs đầu tiên không chứng minh được lợi ích của colistin+ rifampicin vs colistin đơn trị kháng lại A. baumanii.*  Số liệu meta-analysis trong nhiều thập niên qua cho thấy:  Đơn Rx thích hợp cho những NT nhẹ và vk còn nhạy cảm với thuốc.  Rx phối hợp tối ưu mang lại lợi ích lớn cho những NT nặng nghiêm trọng. * Durane M.E et al 2013. Clini Inf. Dis 57(3), 349-356 * Aydemir H et al 2013. Epidemiol . Infect 141(6), 1214-1222 Tại sao phải phối hợp kháng sinh?  Phần lớn Rx phối hợp theo kinh nghiệm không trên cơ sở tối ưu hợp lý có hệ thống in vitro hoặc mô hình thực nghiệm sau đó có chuyển dịch sang mô hình trên người.  Hiện nay mô hình NK in vitro và mô hình ĐV thực nghiệm cho thấy sự phối hợp KS trên cơ sở hợp lý kháng lại các phân lập kháng carbapenem là tối ưu và mở rộng diệt khuẩn, phòng ngừa VK phát triển lại và giảm thiểu đề kháng. * Expert review Anti Infect Ther 2013- MEDSCAPE Phối hợp kháng sinh  Nhu cầu cần một chiến lược mới để chống lại sự đề kháng của vi khuẩn.  Viễn cảnh được chú ý: trị liệu nhiễm khuẩn với một bộ thuốc hơn là những thuốc riêng lẻ.  Cơ sở chứng cứ phối hợp kháng sinh: ?? Thực trạng của việc phối hợp kháng sinh hiện nay KHẢO SÁT THỰC TRẠNG PHỐI HỢP KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI NGƯỜI LỚN TẠI 1 BỆNH VIỆN TUYẾN TRUNG ƯƠNG Mục tiêu: Khảo sát thực trạng phối hợp kháng sinh trong điều trị viêm phổi người lớn tại một bệnh viện tuyến trung ương. Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu trên 315 bệnh án của 315 bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi, điều trị nội trú tại Viện Lao và bệnh phổi Trung ương từ tháng 1/2001 đến hết tháng 12/2002. Các tiêu chí đánh giá bao gồm: loại kháng sinh chỉ định, số loại kháng sinh phối hợp, kiểu phối hợp kháng sinh. Kết quả: Kháng sinh được sử dụng nhiều nhất là cephalosporin thế hệ 3, chloramphenicol và quinolon. Sự phối hợp kháng sinh rất đa dạng (40 kiểu phối hợp) và nhiều trường hợp thiếu hợp lý. Phối hợp nhiều (≥ 3) kháng sinh chiếm 13,1%. Phối hợp các kháng sinh có tác dụng đối kháng in vitro chiếm tỷ lệ cao, hay gặp nhất là phối hợp cephalosporin với chloramphenicol (41,3%). Kết luận: Việc sử dụng kháng sinh trong điều trị tại bệnh viện và thời điểm nêu trên chưa hợp lý. Cần có tập huấn, đào tạo lại về sử dụng kháng sinh cho các thầy thuốc để việc điều trị và sử dụng kháng sinh đạt hiệu quả hơn. Lê Thị Luyến, Mai Thanh Hà 2010 Nguyên tắc điều trị kháng sinh  Nguyên tắc 1: Hoạt phổ kháng khuẩn  Nguyên tắc 2: Dược động học và thể tích phân bố  Nguyên tắc 3: Độc tính kháng sinh  Nguyên tắc 4: Vấn đề hiệp đồng và đối kháng (Synergism và Antagonism)  Nguyên tắc 5: Chi phí kháng sinh và đường dùng kháng sinh  . Vấn đề Rx phối hợp kháng sinh  Hiệu quả tăng cường cần cho trị liệu  Cải thiện kết quả Rx trên BN nặng  Phòng ngừa kháng thuốc  Mở rộng phổ kháng khuẩn để bao phủ trong Rx theo kinh nghiệm L ịc h s ử Rx phối hợp theo kết quả In Vitro  Tác động hiệp cộng (không khác biệt): hoạt tính phối hợp 2 thuốc bằng tổng số 2 thuốc (hoặc 1 phần tổng số) của hoạt tính độc lập khi nghiên cứu riêng lẻ từng loại  Tác động hiệp đồng: hoạt tính phối hợp 2 thuốc lớn hơn tổng số hoạt tính độc lập của chúng khi nghiên cứu riêng biệt  Tác động đối kháng: hoạt tính của 2 thuốc phối hợp kém hơn tổng số (hoặc một phần tổng số) hoạt tính của từng thuốc riêng biệt khi nghiên cứu riêng biệt Hiệu quả hiệp đồng (Synergist) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 L o g N o . V a ia b le O rg a n is m s Hours Drug A A+B Drug B Hiệp đồng Aminoglycoside + β-lactam Sulfamethoxazol + Trimethoprim Hiệu quả đối kháng (Antagonist) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 L o g N o . V a ia b le O rg a n is m s Hours Drug A A+B Drug B Đối kháng Tetracyclin + β-lactam Hiệu quả hiệp cộng (không khác biệt) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 L o g N o . V a ia b le O rg a n is m s Hours Drug A A+B Drug B Chọn kháng sinh tạo hiệp đồng NGUYÊN TẮC JAWETZ CHỌN KHÁNG SINH  Jawetz đưa ra từ những năm 1950’s KS diệt khuẩn + KS diệt khuẩn = Hiệp đồng Penicillin + Streptomycin KS diệt khuẩn + KS kềm khuẩn = Đối kháng Penicillin + Tetracycline KS kềm khuẩn làm vi khuẩn không hoạt động do vậy cản trở KS diệt khuẩn  Hiện nay nguyên tắc này đúng với một số kháng sinh cũ nhưng không phải đúng với tất cả các trường hợp nhất là với các kháng sinh mới. Chọn kháng sinh tạo hiệp đồng NGUYÊN TẮC CHUNG  Không phối hợp các KS cùng họ vì có chung cơ chế và đích tác động (phối hợp các cephalosporin với nhau hay aminoglycoside hoặc macrolide với nhau)  Phối hợp các KS mà cơ chế có thể hiệp đồng (phối hợp - lactam với polypeptide vì polypeptide làm rối loạn chức năng màng nhờ vậy -lactam vượt qua màng ngoài vào trong tế bào vi khuẩn dễ hơn, hay sulfonamide/trimethoprim là hai KS có hai bước tác động liên kết nhau)  Sử dụng các phối hợp đã có chứng cứ có hiệp đồng (colistin+carbapenem điều trị A. baumannii, hay ciprofloxacin+cephalosporin 3rd cho P. aeruginosa) Phối hợp kháng sinh về khía cạnh vi sinh PHƯƠNG PHÁP ĐĨA ĐÔI A B A B Hiệp đồng Đối kháng Phối hợp kháng sinh về khía cạnh vi sinh PHƯƠNG PHÁP ĐĨA KẾT HỢP A A B B A B Độc lập Hiệp đồng Phối hợp kháng sinh về khía cạnh vi sinh PHƯƠNG PHÁP MIC VÀ TÍNH CHỈ SỐ FIC Phân xuất nồng độ ức chế - FIC (Fractional Inhibition Concentration) FIC(A) = MIC(A khi có hiện diện B)/MIC(chỉ A) FIC(B) = MIC(B khi có hiện diện A)/MIC(chỉ B) FIC index = FIC(A) + FIC(B) Hiệp đồng (synergism) FIC index là ≤ 0,5 Hiệp cộng (additive) FIC index là > 0,5 - 1 Độc lập (independent) FIC index là > 1 - <4 Đối kháng (antagonism) FIC index là ≥ 4 E-test A E-test B E-test A E -t e s t B MIC(B)MIC(A) MIC(B có A) MIC(A có B) Phối hợp kháng sinh về khía cạnh vi sinh PHƯƠNG PHÁP MIC BẰNG E-TEST Cơ sở VI SINH Hiệp đồng diệt khuẩn: tăng tốc độ diệt khuẩn do tác động đa cơ chế Tối ưu hiệu quả diệt khuẩn Giảm thiểu phát sinh đề kháng Tăng tiếp cận đích tác dụng: kháng sinh A phá vỡ màng tế bào, tăng khả năng tiếp cận đích tác dụng của kháng sinh B Hiệp đồng cơ chế: tăng tốc độ diệt khuẩn do tấn công đồng thời nhiều đích của vi khuẩn Hiệp đồng theo 3 cơ chế ngăn cản kháng thuốc Ức chế trực tiếp cơ chế kháng: - lactamase, bơm tống thuốc Hiệp đồng trên các dưới nhóm vi khuẩn: kháng sinh A diệt vi khuẩn kháng hoặc dung nạp (sẵn có hoặc hình thành trong quá trình điều trị) với kháng sinh B và ngược lại Ức chế biểu hiện quá mức cơ chế kháng thuốc: như thông qua ức chế tổng hợp protein Hiệu quả trung gian Rút ngắn thời gian điều trị khi phối hợp thuốc có độc tính cao (colistin, aminoglycoside) Ức chế tốc độ phát triển của vi khuẩn và sản xuất độc tố giúp giảm thiểu độc tính trên bệnh nhân, tăng thêm thời gian cho hệ miễn dịch Tăng hiệu quả lâm sàng và đáp ứng vi sinh Rút ngắn thời gian thoái lui nhiễm trùng Giàm tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng Tăng tốc độ làm sạch khuẩn Giảm nguy cơ tái nhiễm Dự phòng xuất hiện đề kháng trong quá trình điều trị Dự phòng gieo rắc chủng đề kháng Chỉ định phối hợp Kháng Sinh trong lâm sàng  Tạo hiệu quả hiệp đồng  Phòng ngừa xuất hiện các vi khuẩn kháng thuốc  Nhiễm đa vi khuẩn  Điều trị khởi đầu theo kinh nghiệm trong nhiễm khuẩn nặng Hiệp đồng: tăng hiệu quả điều trị  Phối hợp KS với các đặc tính dược lực học KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ: Beta-lactam + aminoglycoside (cải thiên tỉ lệ sống và phòng ngừa xuất hiện kháng thuốc) Diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc tỷ số Cmax/MIC Tác dụng diệt khuẩn chậm nhưng kéo dài, tác dụng tăng khi số lượng VK trong ổ nhiễm trùng giảm Hiệp đồng: tăng hiệu quả điều trị  Phối hợp KS với các đặc tính dược lực học KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ: Beta-lactam + quinolone Với các VK Gram (-) kháng thuốc, như P, aeruginosa, Carbapenem, C4th , quinolone dùng liều thông thường đều ít có khả năng đạt nồng độ diệt khuẩn Phòng ngừa xuất hiện các VK kháng thuốc  Các yếu tố tạo thuận lợi cho kháng thuốc  Liên quan đến VK: Staphylococcus, Pseudomonas, Enterobacter, Citrobacter  Kháng sinh sử dụng: acid fusidic, rifampicin, quinolon, fosfomycin  KS chịu ảnh hưởng của kháng thuốc: -lactam  ESBL  Điều trị phối hợp các -lactam và aminoglycosides hoặc quinolone giảm cảm ứng sinh -lactamase  Giảm bệnh lao đa kháng bằng điều trị phối hợp thuốc kháng lao. Nhiễm đa vi khuẩn  Nhiễm khuẩn trong ổ bụng: ciprofloxacin và metronidazole  Nhiễm khuẩn vùng chậu  Nhiễm phối hợp các VK hiếu khí và yếm khí  Nếu có sẵn KS phổ rộng như carbapenems và -lactam-  -lactamase inhibitors, hạn chế dùng phối hợp KS Những bất lợi của sử dụng phối hợp kháng sinh không thích hợp  Đối kháng (Antagonism)  Tăng phản ứng có hại (ADR)  Bội nhiễm  Tăng chí phí Đối kháng (antagonism)  Có ít tài liệu về lâm sàng của đối kháng  Các thuốc diệt khuẩn chuyển thành các thuốc kềm khuẩn  Ở những BN suy giảm miễn dịch hoặc nhiễm khuẩn nổi trội lên khi sự bảo vệ của vật chủ tại chỗ không đầy đủ như viêm màng não và viêm nội tâm mạc Bất lợi của phối hợp kháng sinh: đối kháng  Đối kháng KS chủ yếu dựa trên kết quả in vitro  Một số ví dụ đối kháng  KS kìm khuẩn cũ/KS diệt khuẩn: beta-lactam/tetracyclin  Ampicillin/chloramphenicol trong viêm màng não VK  Phối hợp 2 beta-lactam phổ rộng: tăng cảm ứng tiết -lactamase thông qua trung gian nhiễm sắc thể  Erythromycin/chloramphenicol: đối kháng tại đích tại dụng trên ribosom của VK  Tương kỵ hóa học gây đối kháng: beta-lactam và aminoglycoside Đối kháng -lactam với -lactam  Cảm ứng của B-lactamase với một -lactam có thể dẫn đến -lactam thứ hai không hiệu quả  Tăng nhiễm khuẩn Enterobacter, Serratia, hoặc Pseudomonas  Ý nghĩa lâm sàng chính xác của hiện tượng này chưa được rõ Tương tác thuốc trực tiếp Nếu chloramphenicol được trộn chung đồng thời với erythromycin, có thể gây ra những ngưng kết không hòa tan và như thế mất hoạt tính của thuốc Hỗn hợp ticarcillin hoặc carbenicillin với aminoglycosides có kết quả là bất hoạt aminoglycosides Bất lợi của phối hợp KS: tăng ADR  5% số BN nội trú điều trị KS có xuất hiện ADR Phối hợp KS làm tăng tác dụng không mong muốn  Ví dụ: Độc tính trên thận: Aminoglycosid + vancomycin/colistin Aminoglycosid – beta-lactam  Theo dõi chức năng thận theo hệ số thanh thải creatinine Bằng chứng nào cho đơn Rx vs Rx phối hợp? (β-lactam ± aminoglycoside)  Phối hợp không đem lại lợi ích cho NKH Paul M, et al. Cochrane Data Sys Rev 2009 (1) Art: CD003344. Paul M, et al. Brit Med J (2004) doi:10.1136/bmj.38028.520995.63.  Phối hợp không đem lại lợi ích cho viêm nội tâm mạc Falgas ME, et al. J Antimicrob Chemo 2006;57:639-647. Cosgrove SE, et al. Clin Infect Dis 2009;48:713-721.  Đơn trị liệu thích hợp cho giảm BC hạt Schlesinger P, et al. Cochrane Data Sys Rev 2003 (4) Art: CD003038. Paul M, et al. Brit Med J (2003) bmj.com 2003;326:1111.  Phối hợp không đem lại lợi ích để tránh kháng thuốc hoặc bội nhiễm Bliziotis IA, et al. Clin Infect Dis 2005;41:149-158.  Phối hợp không đem lại lợi ích cho NK gram âm Paul M, Leibovici L. Infect Dis Clin N Amer. 2009;23:277-293. Phối hợp kháng sinh: tăng chi phí điều trị So sánh chi phí Rx bằng phác đồ đơn trị liệu bằng piperacillin/tazobactam với phác đồ phối hợp KS trong nhiễm trùng ổ bụng Nguồn: Pharmacoeconomics 2001; 19: 1135-1175  Lựa chọn KS trong Rx theo kinh nghiệm phụ thuộc vào tình hình kháng thuốc của bệnh viện  Phải cân nhắc lợi ích/nguy cơ khi phối hợp kháng sinh  Cân nhắc lựa chọn đơn trị liệu/phối hợp kháng sinh  Liều dùng, số lần đưa thuốc trong ngày, thời gian điều trị là yếu tố quyết định hiệu quả điều trị kháng sinh  Phối hợp với beta-lactam, aminoglycosid, quinolon là các phối hợp thường gặp nhất  Cân nhắc chuyển phác đồ phối hợp đơn trị liệu khi tình trạng bệnh được cải thiện (liệu pháp xuống thang) Phối hợp kháng sinh trong thực hành lâm sàng Kết luận Phối hợp kháng sinh rõ ràng có chỉ định giới hạn, nhằm tạo hiệu quả hiệp đồng và dự phòng xuất hiện VK kháng thuốc.  Khi phối hợp KS cần chú ý đến các nguyên tắc phối hợp thuốc và các vấn đề đối kháng (antagonism), tăng phản ứng có hại (ADR), bội nhiễm, tăng chí phí điều trị Sử dụng phối hợp kháng sinh không thích hợp có thể đem lại kết quả xấu. Một số ví dụ trong thực hành Hiệp đồng: tăng hiệu quả điều trị Kumar A et al. Crit. Care Med. 2010; 38: 1773-1785. Phối hợp sớm kháng sinh (beta-lactam với aminoglycosid hoặc quinolone hoặc macrolid) làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ phụ thuộc thuốc vận mạch ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: NC trên 4662 bn Lợi ích của phối hợp KS: tăng hiệu quả Rx Al-Hasan MN et al. Antimicrob. Agents Chemother 2009; 53: 1386-1394. Phối hợp beta-lactam và quinolone trong NKH do VK Gram (-) làm giảm tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày ở BN nặng có chỉ số điểm nhiễm trùng huyết Pitt < 4 HR = 0,44 (95% CI: 0,20-0,98, p = 0,044) Phối hợp hiệp đồng với colistin • Vi khuẩn Gram dương có 2 màng (vách tế bào và màng bào tương) • Đích tác dụng của thuốc đa phần nằm trong màng bào tương hoặc nội bào • Đa số kháng sinh phải vượt qua ít nhất lớp vách tế bào để tiếp cận đích tác dụng vách tế bào có thể là rào cản hạn chế tác dụng của kháng sinh -lactam PBP DNA gyrase ribosome aminoglycoside fluoroquinolone • Vi khuẩn Gram âm cũng có hệ thống bơm tống thuốc ngăn cản thuốc xâm nhập qua màng liên quan đến hoạt tính kém của nhiều kháng sinh (đề kháng nội tại) hay xuất hiện trong quá trình sử dụng kháng sinh (đê kháng thích nghi, với kháng sinh aminoglycosid) -lactam fluoroquinolone PBP DNA gyrase ribosome aminoglycoside Phối hợp hiệp đồng với colistin Hiệp đồng tác dụng với colistin: cơ sở dược lý • Colistin phá vỡ lớp vách tế bào, tạo điều kiện thuận lợi cho các kháng sinh khác tiếp cận đích tác dụng • Nguyên tắc này áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã bị vi khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc có bơm đẩy tống thuốc) -lactam PBP DNA gyrase ribosome aminoglycoside fluoroquinolone Tác dụng hiệp đồng của colistin trên Pseudomonas aeruginosa Aoki et al. JAC 2009; 63:534-542 colistin đơn độc với nồng độ tăng dần. colistin ở nồng độ cố định (1 x MIC) + KS khác ở nồng độ 0.5 MIC Colistin đơn độc amikacin cipro imipenem rifampicin Hiệp đồng với doripenem khi số lượng vi khuẩn trong ổ nhiễm trùng cao Doripenem đơn độc Phối hợp với colistin Bergen et al. AAC Accepts, online: 12 September 2011 Tác dụng hiệp đồng của colistin trên Pseudomonas aeruginosa Tác dụng hiệp đồng với colistin trên Acinetobacter baumanii Dùng colistin đơn độc Dùng colistina + ceftazidim b * MIC ban đầu: 0.5 mg/L a nồng độ 24 mg/L b nồng độ 50 mg/L MIC: 32-64 mg/LKroeger et al. AAC 2007; 51:3431-3433 Phối hợp KS: giảm/ngăn ngừa kháng thuốc Các yếu tố thuận lợi cho kháng thuốc: kháng sinh Nguồn: JAMA 2003; 289: 885-888 Phối hợp KS: giảm/ngăn ngừa kháng thuốc Lister PD and Wolter DJ. Clin. Infect. Dis 2005; 40: S102-114 Phối hợp levofloxacin – imipenem dự phòng phát sinh đột biến kháng thuốc của các chủng Pseudomonas aeruginosa Levofloxacin Meropenem Levofloxacin + meropenem Paul M et al. BMJ 2004  So sánh phối hợp AMG - -lactam so với -lactam đơn độc về nguy cơ độc tính trên thận ở bệnh nhân sốc NK: nguy cơ tăng từ 17% đến 70% tùy TNLS.  Yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân sốc NK: thuốc gây độc thận (cản quang, kháng sinh, lợi tiểu), giảm khối lượng tuần hoàn, nhiễm acid chuyển hóa có thể hiệp đồng làm tăng độc tính của AMG Bất lợi của phối hợp KS: tăng ADR Pepin J et al. Clin. Infect. Dis 2005; 41:1254-1260 Bất lợi của phối hợp KS: tăng ADR Sử dụng KS fluoroquinolone là yếu tố nguy cơ Viêm ĐT do Clostridium difficile: nghiên cứu tại Quebec (Canada) Phối hợp kháng sinh trong thực hành lâm sàng Sốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính sau dùng hóa trị liệu ung thư: Bệnh nhân có nguy cơ cao: khuyến cáo dùng đơn trị liệu với cefepim, carbapenem (meropenem hoặc imipenem-cilastatin) hoặc piperacillin/tazobactam. Có thể phối hợp kháng sinh (với aminoglycosid, quinolon hoặc vancomycin) trong phác đồ khởi đầu để kiểm soát biến chứng (hạ huyết áp, viêm phổi) hoặc nếu nghi ngờ hoặc có bằng chứng kháng thuốc Rx theo kinh nghiệm trên BN ung thư có sốt giảm BC hạt  Tính hiệp đồng In vitro được xác định 73%  Không thấy có đối kháng  Kết quả và độc tính thận tương đương nhau  Tần xuất nhiễm khuẩn thứ phát cao hơn ở nhóm dùng 2 loại -lactam Support Care Cancer 1993 Jul;1(4):186-94 Phác đồ 2 loại -lactam so sánh với phác đồ aminoglycoside/ -lactam Rx KS -lactam ở BN sốt giảm BC hạt.  Điều trị 2 loại beta-lactams có hiệu quả như điều trị imipenem đơn thuần  Bội nhiễm VK xẩy ra nhiều hơn với nhóm dùng 2 loại beta-lactam  Chi phí dùng imipenem đơn thuần thấp hơn phối hợp 2 loại beta-lactams Ann Intern Medicine 1991 Dec;1;115(11):849-59 Thử nghiệm so sánh ngẫu nhiên cefoperazone + piperacillin, ceftazidime + piperacillin, và imipenem đơn thuần Quinupristin-dalfopristin + beta-lactams Hiệu quả tăng cường Phối hợp Q-D-beta-lactam có thể có ích trong điều trị các nhiễm khuẩn có biến chứng gây ra do đa vi khuẩn bao gồm MRSA Antimicrobial agents Chemother 2000 Jul;(7):1789-95 Trong điều trị Viêm nội tâm mạc thực nghiệm do Staphylococcus aureus kháng với KS macrolide- lincosamide-streptogramin B Trân trọng cảm ơn