Bài giảng Kháng sinh cấu trúc peptid – Trần Thành Đạo

KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID  PGS. TS. TRẦN THÀNH ĐẠO Mục tiêu Nhận diện được cấu trúc căn bản, danh pháp, phân loại Trình bày được s ự liên quan giữa cấu trúc và tác động T rình bày được những kiến thức căn bản về điều chế, tính chất lý hĩa, dược lý V ận dụng được những kiến thức về phổ tác dụng, tác dụng phụ và độc tính của các kháng sinh cấu trúc polypeptid và glycopeptid trong thực hành sử dụng thuốc . KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID G ồm nhiều hợp chất peptid tác dụng kháng vi khuẩn theo nhiều cơ chế khác nhau. M ột số chỉ tác động trên VK gram dương, số khác chỉ tác động trên VK gram âm. Các phân tử peptid luơn cĩ phần phụ là acid béo. Các peptid khĩ bị chuyển hĩa nên ít bị đề kháng Về phân loại: chia thành 2 nhĩm chủ yếu, đĩ là nhĩm polypeptid và nhĩm glycopeptid KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID Kháng sinh polyp eptid : là nhĩm lớn các chất cĩ nguồn gốc tự nhiên. Một số chất được cấu tạo chỉ gồm các aminoacid qua cầu nối amid truyền thống Một số chất khác được cấu tạo từ các acid cĩ nhĩm amin, nối với nhau theo cách khơng qua cầu nối peptid truyền thống. Chuổi peptid cĩ thể thẳng, vịng hoặc cả thẳng và vịng. Bacitracin và các polymycin là những kháng sinh tiêu biểu KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID Kháng sinh g lycopeptid Bao gồm các kháng sinh cĩ cấu trúc đa vịng (polycyclic) Cấu tạo từ các aminoacid qua liên kết peptid. Các amino acid này hầu hết cĩ nhân thơm, loại khơng phổ biến và cấu hình D. Cấu trúc của polycyclic được glycosylat hĩa bằng phân tử đường amino hay trung tính. Glycopeptid thân nước, acid hay kiềm và hầu như khơng hấp thu qua đường uống. Vancomycin và Teicoplanin là hai kháng sinh đầu tiên KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID BACITRACIN Tên Cơng thức X Y R Bacitracin A Bacitracin B 1 Bacitracin B 2 Bacitracin B 3 C 66 H 103 N 17 O 16 S C 65 H 101 N 17 O 16 S C 65 H 101 N 17 O 16 S C 65 H 101 N 17 O 16 S L-Ile. L-Ile. L-Val L-Ile. L-Ile. L-Ile. L-Ile. L-Val CH 3 H CH 3 CH 3 Cấu trúc hexapeptid cĩ một nhĩm thiazolidin, thu được từ sự lên men của Bacillus licheniformis hoặc B. subtilis . Thành phần: hỗn hợp bacitracin A, B1, B2 và B3, trong đĩ loại A ~ 40 %. BACITRACIN Kiểm nghiệm Định tính Sắc ký lớp mỏng (phát hiện bằng ninhydrin) Phản ứng với CuSO 4 trong mơi trường kiềm cho màu tím Thử tinh khiết T hành phần % tổng A, B1, B2 và B3 phải ≥ 7 0 %, B acitracin A ≥ 40 %. Định lượng PP vi sinh vật, dùng bacitracin kẽm chuẩn làm chất đối chiếu . Dạng sử dụng: bacitracin sulfat Zn BACITRACIN Phản ứng amino acid với ninhydrin BACITRACIN Phổ kháng khuẩn Bacitracin có hoạt tính tốt trên cầu khuẩn gram dương . Phổ kháng khuẩn bao gồm cả Treponema pallidum . Hoạt tính kháng khuẩn đôi khi tính bằng đơn vị quốc tế (1 IU = 18,2 mg chế phẩm chuẩn). BACITRACIN Cơ chế tác động Bacitracin tác động bằng cách ức chế sự tổng hợp thành tế bào của VK: Do ưc chế sinh tổng hợp peptidoglycan ở giai đoạn sau (giai đoạn dephosphoryl hĩa) Làm rối loạn chức năng thấm qua màng sinh chất của tế bào vi khuẩn. BACITRACIN Dược động học Hấp thu kém qua da, ruột, màng phổi và bao hoạt dịch, khơng hấp thu qua đường uống. Thời gian bán hủy là 1,5 giờ. Bài xuất qua thận, khoảng 30 % dạng tự do cịn hoạt tính. Độc tính cao trên thận và thần kinh nên chỉ dùng tại chỗ. BACITRACIN Chỉ định Bacitracin được chỉ định trong các trường hợp nhiễm trùng về mắt, miệng và tai mũi họng. Dạng dùng Thuốc mỡ và thuốc mỡ tra mắt chứa 400-500 IU/g Dung dịch 100-200 IU/ml pha trong dd NaCl để bơm vào khớp, vết thương, khoang phổi. VANCOMYCIN  Vancomycin là một glycopeptid gồm 3 vịng, kết hợp với 1 phân tử đường disaccharid. VANCOMYCIN Liên quan cấu trúc – tác động Một heptapeptid thẳng gồm 5 acid amin ở vị trí 2, 4, 5. 6, 7 mang vịng thơm; 2 acid amin ở vi trí 1 và 3 là acid amin béo: N-methyl leucin và acid amino aspartic; Một disaccarid ở vị trí 4 được tạo thành từ một phân tử glucose và một phân tử vancosamin. Hoạt tính chủ yếu ở phần aglycol peptid của phân tử. Đường vancosamin cĩ vai trị kết hợp thuốc với receptor. VANCOMYCIN  Cơ chế tác động Vancomycin cĩ 3 cơ chế tác động riêng biệt, điều này làm cho thuốc cĩ khả năng chống sự đề kháng VK. ức chế sự tổng hợp thành vi khuẩn gram dương gia tăng tính thấm của màng tế bào ức chế sự tổng hợp của acid ribonucleic. Vancomycin cĩ tác động diệt khuẩn Vancomycin kết hợp rất chặt với phân tử acyl-D-alanyl-D-alanin, trạm cuối của đơn vị cấu tạo nên thành tế bào vi khuẩn, do đó làm cho tế bào bị ly giải. VANCOMYCIN Phổ kh á ng khuẩn Phổ kh á ng khuẩn hẹp, giới hạn ở vi khuẩn Gram (+) : Tụ cầu : S . aureus , Staphylococcus coagulase negative. .. Li ê n cầu: Strep . pyrogenes , pneumoniae, viridans, bovis ... Cầu khuẩn đường ruột: Enterococcus faecalis, E. faecium Corynebacterie g â y bệnh: C. diphtheriae Clostridium: C. difficile, C. perfringens VK kỵ khí gram (+) khác: Peptococcus, Peptostreptococcus. VANCOMYCIN Dược động học Vancomycin thực tế khơng hấp thu qua đường uống Dùng uống trong điều trị viêm ruột màng giả do Clostridium difficile , viêm ruột do tụ cầu S. aureus . Phân phối tốt vào hoạt dịch, dịch màng phổi, dịch màng trong tim và dịch cổ trướng. Thấm qua dịch màng não tùy mức độ viêm và tuổi tác Phân bố vào mơ xương kém khi khơng cĩ viêm và trung bình trong trường hợp cĩ sự hiện diện của sự viêm. VANCOMYCIN  Tác dụng phụ Tác dụng phụ thường gặp nhất là viêm tĩnh mạch (13%). Độc tính trên tai hiếm, thường gặp ở bệnh nhân bị suy thận hoặc điều trị song song với một thuốc gây độc ở tai khác. Độc tính trên thận gây ra do vancomycin thì rất hiếm, nhưng gia tăng đáng kể khi dùng kết hợp với aminosid. VANCOMYCIN  Chỉ định Nhiễm trùng nặng do S . aureus hoặc S . coagulase negative đề kháng methicillin Nhiễm trùng Streptococcus nặng ở những bệnh nhân dị ứng với beta lactamin (viêm màng trong tim). Nhiễm trùng những mầm gram dương đa đề kháng khác Viêm ruột do Clostridium difficile Dự phịng viêm màng trong tim do vi khuẩn ở những bệnh nhân dị ứng với beta lactamin hoặc ngăn ngừa nhiễm trùng ở bệnh nhân bị ung thư. TEICOPLANIN Cấu trúc Phức hợp của nhiều phân tử lipoglycopeptid gồm 5 phân tử chính. Cĩ một cấu trúc chung heptapeptid, kết nối với 3 đường Nhánh thế R của glucosamin là một acid béo cấu tạo từ 9-11 C. TEICOPLANIN Liên quan cấu trúc-tác động Clor gắn trên aglycol quyết định t ác dụng kháng khuẩn Nhĩm diphenyl ether đĩng gĩp vào hoạt tính kháng khuẩn. Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn tương tự vancomycin. Diệt khuẩn đối với đa số VK gram dương Staphylococcus Trụ khuẩn đối với Enterococcus, và các Listeria. Kết hợp với aminosides, imipenem và fosfomycin, teicoplanin thể hiện tác động đồng vận in vitro trên cầu khuẩn G+ TEICOPLANIN Chỉ định Teicoplanin cĩ ưu điểm hơn vancomycin trong sử dụng Thời gian bán hủy dài hơn; Hấp thu tốt hơn trong mơ mềm, đặc biệt là xương; Cĩ thể dùng đường tiêm bắp; Độc tính tai và thận kém. Dùng trong những trường hợp nhiễm trùng mãn tính xương và mơ mềm, nhiễm trùng do thẩm phân màng bụng. Dự phịng, đặc biệt trước khi phẫu thuật tim hay chỉnh hình, phịng ngừa nhiễm trùng do viêm màng trong tim POLYMYXIN Giới thiệu chung Được ly trích vào năm 1947 từ Bacillus polymixa . Cấu trúc gồm 10 peptid (decapeptid) Decapeptid chứa một vịng heptapeptid và một chuỗi thân dầu ở vị trí N tận cùng, gồm 8-9 nguyên tử carbon. Decapeptid chứa từ 5 - 6 acid -diamino butyric (Dab). Vịng heptapeptid được gắn kết bởi những -amino và carboxylic của acid -diaminobutyric trên chuỗi acid béo. 8 Polymixin A, B1, B2, D1, E1, E2, S, T1.. Cĩ tác dụng. Chỉ sử dụng trong điều trị Polymixin B (B1 và B2), và polymycin E2 (Colistin). POLYMYXIN Polymycin B sulfat Colistin Tính chất lý hĩa  Các polymixin sulfat (B và E) là những muối do proton hĩa 5 nhĩm amin L-Dab chất tẩy rửa cation độc tính cao Io on hĩa trị 2 , acid và base mạnh bất hoạt sulfat polymixin B. Colistin bền trong dung dịch cĩ pH từ 5,5-8 và polymixin B bền ở pH trung tính. Tương kỵ trong dung dịch với nhiều kháng sinh như beta lactam, chloramphenicol, novobiocin, kanamycin.và với những thuốc khác như:, prednison, phenobarbital. POLYMYXIN Hoạt tính kháng khuẩn  Tất cả các polymixin cĩ cùng phổ kháng khuẩn gram âm Tác động trên Enterobacterie như: E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter , Salmonella spp , Shigella spp , khơng tác động trên Proteus spp, và Serratia marcescen. Hoạt tính tốt trên P. aeruginosae, Acinetobacter, H. influenzae , Polymixin B là phân tử cĩ hoạt tính kháng khuẩn tốt nhất. POLYMYXIN Cơ chế tác động  Các polymyxin kết hợp với lớp phospholipid màng bào tương của vi khuẩn làm rối loạn sự sắp xếp lớp lipoprotein của màng bào tương: thay đổi tính thấm chọn lọc qua màng các thành phần tế bào thốt ra ngồi và VK bị tiêu diệt. Các polymycin là những chất diệt khuẩn. POLYMYXIN Dược động học Khơng hấp thu qua ruột. Thuốc cĩ thể xâm nhập vào một số mơ của cơ thể: thận, tim, não, gan và cơ, nhưng khơng vào được dịch não tủy. Thời gian bán thải khoảng 6 giờ, Thải trừ qua thận dưới dạng cĩ hoạt tính. Khoảng 60 % liều uống cĩ thể tìm thấy trong nước tiểu. Khi suy thận nên giảm liều dùng. POLYMYXIN Chỉ định  Chỉ dùng khi các thuốc khác khơng cĩ hiệu quả. Viêm màng não do P. aeruginosa và H. influenzae , Nhiễm trùng máu do P. aeruginosa , E. aerogenes , Klebsiella pneumoniae , Nhiễm trùng đường tiểu nặng do P. aeruginosa Phịng và trị nhiễm trùng mắt do nhiễm P. aeruginosa , trong các nhiễm trùng tại chỗ (kết hợp với neomycin, gramicidin và bacitracin) Colistin uống trong điều trị nhiễm trùng đường ruột. Polymycin B cĩ độc tính cao hơn colistin nên dùng tại chỗ POLYMYXIN Tác dụng phụ  Thường gặp là viêm thận ống - mơ kẽ (tiểu albumin, hồng cầu, bạch cầu), ngừng thuốc kịp thời sẽ hồi phục. Các tai biến thần kinh khi dùng thuốc quá liều hoặc ở người suy thận do sự tích tụ thuốc. Các triệu chứng thường gặp như tê đầu chi, tê vùng quanh miệng, chĩng mặt, buồn nơn, rối loạn tri giác, nhược cơ tồn thân kèm theo mất phản xạ gân xương, nặng cĩ thể ngưng hơ hấp. POLYMYXIN Tài liệu tiếng Việt Đại học Y Dược TPHCM, Bộ mơn Hĩa Dược, Hĩa Dược 1 (2009), nhà xuất bản Giáo dục. Đại Học Dược Hà nội, Hĩa Dược (1998), nhà xuất bản Y Học. Tài liệu tiếng nước ngồi Alfred Burger, D.J. Abraham, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery , John Wiley & Sons Inc, (2003) Applied Therapeutics -The Clinical Use of Drugs, 4th Ed. (1990) Burke A. Cunha, Antibiotic essentials , 7 th edition, Physicians’ Press (2008) Goodman & Gilman. The Textbook of Therapeutic Basic (2009) Graham L. Patrick, An introduction to medicinal chemistry , Oxford University Press – (2005) KHÁNG SINH PEPTID Tài liệu tham khảo