Bài giảng Dung dịch thuốc – Trần Văn Thành

  DUNG DỊCH THUỐC   1. TS Trần Văn Thành (B1,2) 2. TS Trần Anh Vũ (B3=>6)  KHOA DƯỢC - ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM Bộ Mơn Bào Chế GIỚI THIỆU Nội dung học Bài phát tay và sách giáo khoa - Nội dung chuẩn bị trước khi học Các phần học trên lớp - Các phần tự học Cách học Học lý thuyết, kết hợp thảo luận nhĩm và làm bài tập. Hướng dẫn và trả lời thắc mắc các phần tự học Đại cương Dung mơi thơng dụng Phân loại dung dịch thuốc Điều chế dung dịch thuốc Đặc điểm và bảo quản Sự biến đổi và cách bảo quản dung dịch thuốc NỘI DUNG Chất tan + Dung mơi =======> Dung dịch. Đặc điểm + Chế phẩm lỏng + Hệ phân tán phân tử (đồng thể) + Kích thước phân tử < 0,001 mcm) 1.ĐẠI CƯƠNG 1 Dung dịch: thật , giả, keo 2 Hỗn dịch 3 Nhũ tương Phân biệt các dạng thuốc  1 Dung dịch: thật , giả, keo Phân biệt các dạng thuốc lỏng  Dung dịch: Tan hồn tồn Dung dịch thật (kt < 0,001mcm) Dung dịch keo (kt – 0,001 – 0,1mcm) Dung dịch cao phân tử (phân tán dưới dạng phân tử 2 Hỗn dịch (suspention) Phân biệt các dạng thuốc lỏng  ) Rắn phân tán trong lỏng 3 Nhũ tương (emulsion) Phân biệt các dạng thuốc lỏng   Lỏng khơng đồng tan phân tán trong lỏng (Ví dụ Dầu và Nước)  Phân biệt cấu trúc thuốc  Dung dịch, Hỗn dịch, Nhũ tương. Hoạt chất tan trong tá dược =>Dung dịch Hoạt chất dạng rắn khơng tan trong tá dược nhưng phân tán đều trong tá dược => Hỗn dịch Hoạt chất dạng lỏng khơng tan trong tá dược nhưng phân tán đều trong tá dược => Nhũ tương Phân biệt dạng và cấu trúc thuốc  Cơng thức Menthol 14,5 g Camphor 2,0 g Tinh dầu quế 2,0 g Chlorophyl 0,02 g Dầu parafin vđ 100 g Cơng thức trên là dạng thuốc gì? Cấu trúc gì? Phân biệt dạng và cấu trúc thuốc  Cơng thức Kẽm oxyd 25 g Calci carbonat 25 g Glycerin 25 g Nước tinh khiết 25 g Cơng thức trên là dạng thuốc gì? Cấu trúc gì?  SO SÁNH SỰ HẤP THU CÁC LOẠI DD  Dung dịch nước + Ion, phân tử hấp thu nhanh. + Quá trình kết tủa, hịa tan chậm lại Dung dịch dầu + Quá trình phân tán dầu vào nước + Hệ số phân bố dầu nước Dung dịch giả + Micell + Cao phân tử 2. CÁC DUNG MƠI THƠNG DỤNG 2.1 Chọn dung mơi cho cơng thức bào chế Hãy đọc và phân tích 3 cơng thức 1,2,3 để nhận định: Cơng thức 1,2,3 cĩ thể cĩ cơng dụng gì với cùng 1 hoạt chất chính là iot. Sự khác biệt ở các cơng thức về các chất phối hợp và tỉ lệ cĩ ý nghĩa gì trong bào chế hay dược lí của từng cơng thức. Các nhận định khác. Các ví dụ về cách chọn dung mơi Cơng thức 1 (trang 91) Iod..1 g Kali iodid...2 g Nước cất vđ 100 ml Cơng thức 2 (trang 91) Iod..5 g Kali iodid...2 g Hỗn hợp nước và cồn 95% đồng thể tích vđ 100 ml Các ví dụ về cách chọn dung mơi Cơng thức 3 (trang 92) Iod..2 g Kali iodid.. 4 g Nước bạc hà...4 g Glicerol .90 g Nguyên tắc chọn dung mơi trong cơng thức? Nguyên tắc chọn dung mơi trong cơng thức?  - Theo mục đích sử dụng và hoạt chất chính để chọn loại dung dịch - Chọn các tá dược và dung mơi hay hỗn hợp dung mơi. - Tìm tỉ lệ các chất trong cơng thức cho phù hợp. -  3. phân loại dung dịch thuốc Dung dịch : Nước, cồn, dầu, glicerin. Dung dịch : Thật, keo, cao phân tử. Dung dịch : Dược dụng, mẹ, pha chế theo đơn Trang 83  phân loại dung dịch thuốc Dung dịch dùng trong Dung dịch thuốc uống Elixir Siro thuốc Potio thuốc Thuốc nước chanh . Dung dịch thuốc tiêm, tiêm truyền Trang 83  phân loại dung dịch thuốc Dung dịch dùng ngồi Dung dịch nhỏ tai, mắt, mũi Dung dịch bơi ngồi da Dung dịch sát khuẩn Dung dịch súc miệng .. Ơn lại định nghĩa các phân loại Dung dịch dùng uống Dung dịch dùng ngồi Dung dịch nước, cồn, glicerin, dầu, keo, cao phân tử, mẹ. Potio chứa 10-15% đường, thường được pha chế theo đơn, chỉ điều chế khi sử dụng khoảng vài ngày đến 1 tuần. Elixir cĩ thể chứa tỉ lệ lớn các alcol , poly alcol, cĩ thể cĩ sacarose, cĩ độ ổn định và bảo quản lâu. Siro thuốc thường cĩ thể chất lỏng sệt, cĩ chứa các chất gây ngọt, cĩ tỷ lệ đường sacarose hay/và các loại đường khác cao cĩ thể tới 56- 64%. Thuốc nước chanh thường pha theo đơn THực hành phân loại dung dịch Dựa trên cơng thức bào chế Xem cơng thức 6, 7, 8 , 9, 10, 12,13, 18, 21. - Hiểu định nghĩa và qui định của phân loại dung dịch - Học nguyên tắc pha dung dịch mẹ ở cơng thức 6 - Học cách xét về thành phần và tỉ lệ các chất để phân loại chính xác ở các cơng thức cịn lại. Cơng thức 6 Cho cơng thức của một đơn vị thành phẩm: Eucalyptol 0,005g Sirơ húng chanh 8 % kl/v Glicerin 0,6g Natri benzoate 0,1g Ethanol 90 % 3,5 ml Nước tinh khiết 2,5 ml Sirơ đơn vđ 100ml Học cách pha dung dịch mẹ Cơng thức 7 Acid benzoic 2 g Acid salicylic 4 g Acid boric 4 g Acid phenic 2 g Ethanol 60 % 100 ml Cơng thức 8 Đồng sulfat 1 g Kẽm sulfat 4 g Dung dịch acid picric 0,1% 10 ml L ong não 0,1 g Nước vđ 1000 ml Cơng thức 9 Paracetamol 2,4 g Ethanol 96% 0 ml Propylen glycol 10 ml Cồn chloroform 5% 2 ml Siro đơn 27,5 ml Chất màu, chất thơm vđ Glycerin vđ 100 ml Cơng thức 10 Protargon 1 g Nước cất vđ 200 ml Cơng thức 12 Acid citric 32 g Magiesi hydrocarbonat 20 g ( hay magiesi oxyd 8,8 g Nước cất 300 ml Siro đơn 75 g Cồn vỏ chanh tươi 1 g Cơng thức 18 Iod 0,1 g Tanin 0,4 g Nước 20 ml Đường trắng 30 g Cơng thức 21 Cao mềm canhkina 2 g Cồn quế 10 g Siro vỏ cam đắng 30 g Nước cất vđ 150 ml 4. điều chế dung dịch thuốc 4.1 Thành phần dung dịch thuốc Hoạt chất Dung mơi hay hỗn hợp dung mơi Tá dược khác Các chất làm tăng độ tan Các chất điều chỉnh pH Các chất chống oxy hĩa Chất bảo quản Màu, vị, mùi.. Bao bì Hoạt chất Tìm hiểu hoạt chất về những tính chất nào, cĩ ý nghĩa gì để bào chế ra 1 dạng dung dịch thuốc đạt yêu cầu? Cấu trúc, nhĩm chức, PLT. Màu sắc, mùi vị, hình dạng, cấu trúc đa hình. Độ phân cực, nhiệt độ nĩng chảy, hoạt tính quang học. Khả năng hút ẩm, hồ tan, dạng solvat. Hệ số phân bố dầu nước. Độ ổn định (pH, nhiệt độ ,) => Chọn dạng bào chế mong muốn phù hợp. Chọn dung mơi chính xác CÁC chất làm tăng độ tan Natri benzoat làm tăng độ tan của cafein trong nước Uretan làm tăng độ tan của quinin trong nước CÁC chất điều chỉnh PH Điều chỉnh pH thích hợp bằng H+,OH- để: Hoạt chất tan tốt và ổn định trong mơi trường. Duy trì tác động dược lí của hoạt chất . CÁC chất bảo quản Các chất chơng oxy hĩa 4.2 Thiết lập, phân tích cơng thức dung dịch thuốc Nguyên tắc Xác định hoạt chất, dạng dùng, mục đích sử dụng Chọn các tá dược theo hoạt chất và dạng dùng, phân tích vai trị của các chất trong cơng thức để đạt được 3 mục tiêu: Các chất trong cơng thức tan hồn tồn trong dung mơi được chọn. Giữ được tác dụng dược lí của hoạt chất, khơng bị biến đổi hay mất tác dụng. Ổn định trong lưu thơng phân phối . Thiết lập 1 cơng thức theo yêu cầu Yêu cầu: Điều chế dung dịch paracetamol hàm lượng 2,4 % dùng hạ sốt cho trẻ em. Tìm hiểu về cấu trúc hĩa học để biết 1 số đặc tính như tính tan của para trong 1 số dung mơi uống được. Các phương pháp hay biện pháp để gia tăng tính tan của para. Tìm hiểu về điều kiện cần để para ổn định được hoạt tính. .. phân tích hoạt chất paracetamol P aracetamol H O N H C H 3 O Phân tích - Dạng tinh thể, nhĩm chức amid- dễ bị thủy phân, nhĩm OH - acid yếu, dễ bị OXH, ổn định mơi trường pH từ 5-7 . - Phân cực rất yếu nên ít tan trong nước (1:70), tan trong ethanol (1:7), glycerin (1:4), PE (1:9) phân tích hoạt chất paracetamol Tĩm lại : Paracetamol K hĩ tan trong nước , tan dễ trong ethanol, glicerin, PE. Dễ bị thủy phân Dễ oxy hĩa Ổn định ở pH khoảng 5-7 Dạng bào chế nào phù hợp để para tan tốt mà vẫn giữ được tác dụng dược lí ? Các chất phối hợp thêm để phù hợp với dạng thuốc nước uống của trẻ em? phân tích vai trị của các chất trong cơng thức 9 Cơng thức thiết lập được đề nghị Paracetamol 2,4 g Ethanol 96 % 10 ml Propylen glycol 10 ml Cồn chloroform 5% 2 ml Siro đơn 27,5 ml Chất màu, chất thơm vđ Glycerin vđ 100 ml 7/13/2023 Biên soạ 39 39 Cân đong, h.tan, Đ chỉnh t.tích, lọc Đĩng thuốc Dung dịch thuốc Nhãn, đĩng gĩi Nhập kho Chuẩn bị cơ sở, thiết bị Chuẩn bị hĩa chất, DM Chuẩn bị bao bì Kiểm sốt tất cả các cơng đoạn KN bán thành phẩm KN thành phẩm 4.3. Qui trình điều chế dung dịch thuốc CÁC phương pháp LÀM TĂNG ĐỘ TAN Phương pháp tạo dẫn chất dễ tan Phương pháp dùng chất trung gian hồ tan Phương pháp dùng hỗn hợp dung mơi Phương pháp dùng chất diện hoạt ( Ơn lại trang 64) CÁC biện pháp LÀM TĂNG ĐỘ TAN Bản chất hố học của chất tan và dung mơi. Nhiệt độ pH Sự đa hình Sự hiện diện của các chất khác ( ơn lại trang 53-62 ) CÁC biện pháp LÀM TĂNG tốc ĐỘ hịa TAN Diện tích tiếp xúc. Nhiệt độ và độ nhớt mơi trường. Sự khuấy trộn. Độ tan của chất tan. ( ơn lại trang 62- 64) 4.4 các nguyên tắc phối hợp các chất Dựa trên tính chất các chất. Dựa vào kinh nghiệm nghiên cứu thực tế. Tham khảo các qui tắc ( trang 5 bài phát tay) Áp dụng viết qui trình điều chế một số cơng thức 7, 8, 11, 12, 13, 18, 21 Lưu ý khi viết qui trình: Văn phong rõ ràng, số liệu chính xác để một nhân viên ngành dược nhìn vào cĩ thể thực hiện theo đúng hướng dẫn. Viết qui trình điều chế cơng thức 7 Các thơng tin về các chất trong cơng thức 7 - Acid benzoic: Tinh thể khơng màu hay bột hình vảy màu trắng, mùi đặc trưng. Ít tan trong nước, tan trong ethanol 1:3. Cĩ tác dụng sát khuẩn, nấm. - Acid salicylic: Tinh thể khơng màu, khĩ tan trong nước 1:500, trong ethanol 1:4, tác dụng làm mềm lớp keratin. Acid boric: Tinh thể trắng, tan trong nước 1:20, trong ethanol 1:16, glicerin 1:4. Cĩ tính kháng khuẩn, kháng nấm. Acid phenic: Cách điều chế cơng thức 7 Cân các chất theo số lượng cơng thức. Lấy khoảng 90 ml ethanol 60% cho vào cốc thủy tinh 200 ml, cho lần lượt các chất là acid boric, acid salicylic, acid benzoic, acid phenic Khuấy tan. Cho vào ống đong, bổ sung ethanol 60% vừa đủ 100 ml. Lọc. Áp dụng các nguyên tắc nào trong các qui tắc chung trong điều chế dung dịch trên? Viết qui trình điều chế cơng thức 8 Áp dụng các nguyên tắc nào trong các qui tắc chung trong điều chế dung dịch trên ? Viết qui trình điều chế cơng thức 11 Áp dụng các nguyên tắc nào trong các qui tắc chung trong điều chế dung dịch trên? Theophylin .................... .. 0,53g Acid citric monohydrat 1g Glicerin .. 2 5g Ethanol20g Propylenglycol..10g Siro đơn . ..... 17g Natri saccarin....0,01g Màu mùi ... .. vđ Nước tinh khiết vđ ... .. 100 ml Viết qui trình điều chế cơng thức 12 Áp dụng các nguyên tắc nào trong các qui tắc chung trong điều chế dung dịch trên? Acid citric ......................32 g Magiesi hydrocarbonat20 g ( hay magiesi oxyd) ..8,8 g Nước cất 300 ml Siro đơn .....75 g Cồn vỏ chanh tươi .....1 g Cách điều chế cơng thức 12 Cân các thành phần theo đúng cơng thức. Hịa tan 32 g acid citric trong 25 ml nước trong một bát sứ, cĩ thể gia nhiệt. Thêm từ từ 20g magiesi hydrocarbonat, vừa thêm, vừa khuấy cho đến khi hết sủi bọt, lọc dung dịch vào chai đã sẵn cĩ siro đơn và cồn chanh tươi. Đậy nắp. Viết qui trình điều chế cơng thức 14 Acid citric 20g Natri hydrocarbonat 22g Siro acid tartric 60g Nước cất 400ml Viết qui trình điều chế cơng thức Dung dịch trong suốt, khơng màu, vị ngọt hơi chua. Cơng thức trên cho một thuốc nước chanh cĩ 30g natri tartrat. Muốn cĩ những lượng natri tartrat khác nhau, phải tính lượng acid tartric và natri hydrocarbonat cần dùng. Chỉ điều chế dung dịch khi cần. Trên nhãn ghi lượng natri tartrat cĩ trong cơng thức và dán nhãn phụ “lắc trước khi dùng” Viết qui trình điều chế cơng thức 13 Cho các thơng tin sau Codein photphat cĩ độ tan 1:3,5 trong nuĩc Codein hydrobromid cĩ độ tan 1:100 trong nước. 2 hoạt chất trong cơng thức đều cần thiết trong điều trị nhưng dễ kết hợp với nhau trong quá trình điều chế dung dịch. Hãy đưa ra cách điều chế để cĩ thể ngăn ngừa tình trạng trên. Codein phosphat ......... 0,5 g Natri bromid..10 g Nước cất vđ .. 200 ml Viết qui trình điều chế cơng thức 13 Hịa tan mỗi chất, pha lỗng tối đa trước khi phối hợp Khi phối hợp phải từ từ và cĩ khuấy trộn. 5. đặc điểm và bảo quản Hãy tìm hiểu các nội dung sau Các thuốc dung dịch nên bảo quản mát, tránh ánh sáng..Tìm hiểu các biện pháp và bao bì. Đặc điểm bảo quản trong dung dịch mẹ và các thuốc pha chế theo đơn. 6. sự biến chất và cách ổn định dung dịch thuốc 6.1. Các biến đổi về mặt vật lí 6.2. Các biến đổi về mặt hĩa học 6. 3 . Sự nhiễm và phát triển của vi sinh vật( tự học) 6.1. Các biến đổi về mặt vật lí Sự kết tủa Sự đơng vĩn chất keo Sự biến màu Sự kết tủa - Dung dịch đậm đặc cĩ dung mơi dễ bay hơi. - Tủa do sự hĩa muối. Kết quả của phản ứng trao đổi ion tạo ra chất khĩ tan Tủa do sự hĩa muối Xảy ra khi thêm những chất dễ tan vào dung dịch những chất khĩ tan. => Rút ra những lưu ý gì trong bào chế để ngăn ngừa các trường hợp trên. Đơng vĩn chất keo - Tùy bản chất và nồng độ chất keo. - Hiện diện của tác nhân thúc đẩy như điện giải pH - Do hiện tượng già hĩa. => Biến đổi về độ nhớt, màu sắc. Hiện tượng biến màu - Các biến đổi về hĩa học làm mất màu hay tạo màu. - Gây ấn tượng về sự khơng ổn định của chế phẩm. - Thay đổi tính chất cảm quan vật lý. - Giảm hoặc mất tác dụng sinh học. -Tạo các chất cĩ độc tính hoặc tác dụng phụ . Lưu ý Đối với các hợp chất cĩ màu trong thiên nhiên. 6.2 . Các biến đổi về mặt hĩa học 6.2.1 Phản ứng oxy hĩa - khử. - Tác nhân gây oxy hĩa: + Oxy khơng khí. + Oxy hịa tan trong dung mơi . + Các chất cĩ tính oxy hĩa mạnh trong dung dịch. + Tác nhân xúc tác phản ứng oxy hĩa pH Nhiệt độ Búc xạ Ion kim loại 6.2.1 Phản ứng oxy hĩa - khử - Loại bỏ oxy Đun sơi dung mơi. Sục khí trơ khi đĩng gĩi - Điều chỉnh pH ổn định dược chất - Bảo quản tránh ánh sáng - Dùng các chất tạo phức - Dùng chất chống oxy hĩa SV tự học các chất đại diện của từng mục 6.2. 2 phản ứng thủy phân - Các cấu trúc dễ bị thuỷ phân + Cấu trúc ester : atropin, novocain. . . + Cấu trúc ether :glycozit, streptomycin. . . + Cấu trúc amide: cloramphenicol, ergometrin, barbituric.. - Yếu tố ảnh hưởng và các biện pháp ngăn chặn. + pH  Thay đổi cấu trúc hĩa học Điều chỉnh pH . @Cấu trúc ether bền ở mơi trường kiềm. @Cấu trúc ester bền ở mơi trường acid . 6.2. 2 phản ứng thủy phân - pH acid tăng phản ứng oxy hĩa - pH kiềm tăng phản ứng khử Nhiệt độ và ánh sáng tăng quá trình oxy hĩa Các ion kim loại @Cấu trúc ether bền ở mơi trường kiềm. @Cấu trúc ester bền ở mơi trường acid .  Điều chỉnh về pH ổn định của dược chất  Tránh ánh sáng  Tạo phức làm bất hoạt các ion kim loại 6.2. 2 phản ứng thủy phân + Nhiệt độ: Tăng 10 độ C tốc độ tăng 2 , 3 lần + Nồng độ : Lỗng là điều kiện phản ứng dễ dàng xảy ra. + Lượng nước trong dung dịch  Thay nước bằng dung mơi khan  6.2.3 PHẢN ỨNG RACEMIC HĨA - Một số chất cĩ tính quang hoạt + Đồng phân tả truyền (L) + Đồng phân hữu truyền (D) + Hỗn hợp racemic (tiêu truyền ) - Yếu tố ảnh hưởng và biện pháp ngăn chặn. + Nhiệt độ, các chất khác, ion H+, OH- , acetat, carbonat. . .  6.2.4 Phản ứng tạo phức. -Trong qúa trình pha chế , bảo quản. +Tạo phức giữa dược chất và các chất. +Mất hoạt tính dược chất. - Các chất: Polivinylic, metyl cellulose, polyetylenglycol...  Chọn tá dược tránh ảnh hưởng SỰ BIẾN CHẤT VÀ CÁCH ỔN ĐỊNH SỰ BiẾN CHẤT CỦA CÁC CHẤT