Bài giảng Cập nhật điều trị suy tim mạn bằng thuốc - Hồ Huỳnh Quang Trí

Cập nhật điều trị suy tim mạn bằng thuốc TS Hồ Huỳnh Quang Trí Viện Tim TP HCM 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure McMurray Heart 1999 Giảm tử vong bởi thuốc ƯCMC và thuốc chẹn  trong các TNLS điều trị suy tim tâm thu mạn 11.9 15.6 7.8 12.4 0 2 4 6 8 10 12 14 16 % tử vong sau 1 năm SOLVD (1991) diuretic digoxin diuretic digoxin ACE-I diuretic digoxin ACE-I diuretic digoxin ACE-I + β-blocker CIBIS II MERIT-HF (1999) Khuyến cáo chung về thuốc chẹn  trong suy tim Trừ khi có chống chỉ định hoặc không dung nạp thuốc, một thuốc chẹn  (bisoprolol, metoprolol succinate, carvedilol, nebivolol) được khuyến cáo dùng cho tất cả bệnh nhân suy tim tâm thu mạn, ổn định, có triệu chứng nhằm giảm nguy cơ tử vong và nhập viện vì suy tim. ESC 2016, ACCF/AHA 2013 Bệnh nhân nào cần được điều trị bằng thuốc chẹn ? • PSTM ≤ 40%. • Triệu chứng suy tim từ nhẹ đến nặng (NYHA II-IV) (Bệnh nhân RLCN thất trái không triệu chứng sau NMCT cũng có chỉ định dùng thuốc chẹn ). • Đang dùng liều tối ưu một thuốc ƯCMC/chẹn thụ thể angiotensin (và thuốc kháng aldosterone nếu có chỉ định). • Tình trạng lâm sàng ổn định (không phải tăng liều lợi tiểu hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng gần đây). ESC 2016, ACCF/AHA 2013 Các chống chỉ định • Hen phế quản (Bệnh phổi mạn tắc nghẽn không phải là chống chỉ định). • Bloc nhĩ-thất độ II hoặc III, hội chứng nút xoang bệnh (nếu không có máy tạo nhịp), nhịp xoang chậm có triệu chứng. ESC 2016, ACCF/AHA 2013 Dùng thuốc chẹn  trong suy tim như thế nào? Bắt đầu bằng liều thấp: • Liều đầu: bisoprolol 1,25 mg/ngày, metoprolol CR/XL 12,5 mg/ngày, carvedilol 3,125 mg x 2/ngày, nebivolol 1,25 mg/ngày. Điều chỉnh tăng liều chậm: • Hẹn bệnh nhân tái khám mỗi 2-4 tuần để điều chỉnh liều. Không tăng liều nếu có dấu hiệu suy tim tăng nặng, hạ HA có triệu chứng (choáng váng) hoặc mạch quá chậm (< 50/phút). • Nếu không có các vấn đề trên, tăng gấp đôi liều thuốc mỗi lần tái khám cho đến khi đạt liều đích (bisoprolol 10 mg/ngày, metoprolol CR/XL 200 mg/ngày, carvedilol 25-50 mg x 2/ngày, nebivolol 10 mg/ngày) hoặc liều tối đa bệnh nhân dung nạp được. ESC 2016, ACCF/AHA 2013 • Bệnh nhân không có quá tải tuần hoàn (phù, ran ẩm đáy phổi). • Bệnh nhân không có hạ HA (HA tâm thu < 90 mm Hg). • Bệnh nhân không có suy thận nặng (creatinin/HT > 2,8 mg/dl), không có rối loạn chức năng thận tiến triển (creatinin/HT  > 0,5 mg/dl trong vòng 2 tuần). • Bệnh nhân không phải nhập viện vì suy tim tăng nặng, không phải truyền thuốc tăng co bóp hoặc thuốc dãn mạch đường TM trong vòng 1 tuần trước. Điều kiện dùng thuốc chẹn  trong các nghiên cứu điều trị suy tim mạn (CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS) Tóm tắt về liệu pháp chẹn bêta trong suy tim Đối tượng: • Suy tim tâm thu mạn • NYHA II IV • Tình trạng lâm sàng ổn định /Điều trị bằng ƯCMC (± lợi tiểu) Thuốc: • Bisoprolol • Metoprolol succinate • Carvedilol • Nebivolol (Châu Âu) Cách dùng: • Start low & go slow Pitt B et al. N Eng J Med 1999;341:709-717. RR = 0.70; P < 0.001 Months S u rv iv a l (% ) 36 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0 1.00 .90 .80 .70 .60 .50 0 Spironolactone Placebo Thuốc kháng aldosterone trong điều trị suy tim Nghiên cứu RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) Theo dõi trung bình: 24 tháng (nghiên cứu được ngưng trước thời hạn dự kiến) 1663 BN suy tim NYHA III-IV, EF ≤ 35%, đang điều trị bằng thuốc ƯCMC Khuyến cáo chung về thuốc kháng aldosterone trong điều trị suy tim Một thuốc kháng aldosterone được khuyến cáo dùng cho những bệnh nhân suy tim tâm thu mạn vẫn còn triệu chứng dù đã được điều trị bằng một thuốc ƯCMC và một thuốc chẹn , nhằm giảm nguy cơ tử vong và nhập viện vì suy tim (class I, MCC A). ESC 2016, ACCF/AHA 2013 Thuốc kháng aldosterone Điều kiện dùng trong suy tim • Creatinin/HT ≤ 2,5 mg/dl ở nam và ≤ 2,0 mg/dl ở nữ, hoặc eGFR > 30 ml/min/1,73 m2. • K/máu < 5,0 mmol/l. • Không dùng chung với viên bổ sung K hoặc lợi tiểu giữ K (amiloride, triamterene). • Không dùng eplerenone chung với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (ketoconazole, itraconazole, nefazodone, clarithromycin, telithromycin, ritonavir, nelfinavir). • Thận trọng khi phối hợp với thuốc KVKS. ESC 2016, ACCF/AHA 2013 0 6 12 18 24 30 40 30 20 10 0 18% Placebo Ivabradine HR = 0.82 (0.75–0.90) P < 0.0001 Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29. Months Tử v o n g ti m m ạc h h o ặc n h ập v iệ n v ì s u y ti m Ivabradine trong điều trị suy tim Nghiên cứu SHIFT 6558 bệnh nhân suy tim NYHA II-IV, EF ≤35%, nhịp xoang với TST ≥70/min Suy giảm chức năng tâm thu thất trái dẫn đến hoạt hóa 3 hệ thống thần kinh-hormone quan trọng Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–371; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577–85 Ang=angiotensin; AT1R=angiotensin II type 1 receptor; HF=heart failure; NPs=natriuretic peptides; NPRs=natriuretic peptide receptors; RAAS=renin-angiotensin-aldosterone system Sympathetic nervous system Renin angiotensin aldosterone system Vasoconstriction Blood pressure Sympathetic tone Aldosterone Hypertrophy Fibrosis Ang II AT1R HF SYMPTOMS & PROGRESSION Natriuretic peptide system Vasodilation Blood pressure Sympathetic tone Natriuresis/diuresis Vasopressin Aldosterone Fibrosis Hypertrophy NPRs NPs Epinephrine Norepinephrine α1, β1, β2 receptors Vasoconstriction RAAS activity Vasopressin Heart rate Contractility ANP/BNP2 Dãn mạch;  độ cứng động mạch4 CNP (endothelium)3 Các peptide bài Na niệu (natriuretic peptide – NP) có nhiều tác dụng có lợi trong suy tim  Trương lực giao cảm2  Vasopressin2  Nhu cầu muối và nước2  thải Na+/H2O 2  Aldosterone2  Renin2 1. Forssmann et al. Arch Histol Cytol 1989;52 Suppl:293–315; 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; 3. Lumsden et al. Curr Pharm Des 2010;16:4080–8; 4. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; 5. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; 6. Tokudome et al. Circulation 2008;117;2329–39; 7. Horio et al. Endocrinology 2003;144:2279–84; 8. D'Souza et al. Pharmacol Ther 2004 ;101:113–29; 9. Cao & Gardner. Hypertension 1995;25:227–34;  Phì đại2,5–7  Tăng sinh fibroblast4,8,9 ANP và BNP phóng thích từ tim và CNP phóng thích từ nội mô mạch máu1 Hệ tuần hoàn2,3,4  Sức cản mạch hệ thống4  Áp lực động mạch phổi4  Áp lực mao mạch phổi4  Áp lực nhĩ phải4 ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide; HF=heart failure Neprilysin bất hoạt hóa nhiều hoạt chất có ái lực khác nhau với enzym này Chuyển hóa peptide bài Na niệu và peptide vận mạch khác* bởi NEP1–9 1. Erdos, Skidgel. FASEB J 1989;3:145–51; 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; 3. Stephenson et al. Biochem J 1987;243:183–7; 4. Lang et al. Clin Sci 1992;82:619–23; 5. Kenny et al. Biochem J 1993;291:83–8; 6. Skidgel et al. Peptides 1984;5:769–76; 7. Abassi et al. Metabolism 1992;41:683–5; 8. Murphy et al. Br J Pharmacol 1994;113:137–42; 9. Jiang et al. Hypertens Res 2004;27:109–17; 10. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; 11. Richards et al. J Hypertens 1993;11:407–16; 12. Ferro et al. Circulation 1998;97:2323–30 Ái lực với NEP ANP and CNP Endothelin Substance P Bradykinin Ang II Adrenomedullin Ang I NEP Chất chuyển hóa không có Hoạt tính Ý nghĩa thực hành của ức chế NEP  Cơ chất tác động của NEP có những hoạt tính sinh học đối nghịch nhau10  Tác dụng chung tùy thuộc vào tác dụng cộng gộp của ức chế NEP trên từng cơ chất10  Lợi ích của tăng hoạt tính peptide bài Na niệu bởi ức chế NEP có thể bị giảm đi do tăng Ang II lưu hành11  Khi ức chế NEP, nhất thiết phải ức chế đồng thời hệ RAA2,11,12 *Not an exhaustive list of all neprilysin substrates; the most relevant substrates for cardiovascular physiology are listed BNP Ang=angiotensin; ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide; NEP=neprilysin; NP=natriuretic peptide; RAAS=renin angiotensin aldosterone system Neprilysin có ái lực cao với ANP và CNP, và ái lực thấp với BNP Atrial natriuretic peptide (ANP) H2N HOOC- C-type natriuretic peptide (CNP) HOOC- B-type natriuretic peptide (BNP) HOOC-  BNP ít bị phân hủy bởi neprilysin hơn so với ANP và CNP1,3  BNP giảm khi neprilysin và hệ RAA bị ức chế đồng thời1,2  Giảm BNP phản ánh sự cải thiện huyết động ở bệnh nhân suy tim4  Neprilysin không thủy phân NT-proBNP1  NT-proBNP là một dấu ấn sinh học hữu ích giúp đánh giá hiệu quả của liệu pháp ức chế neprilysin1 1. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9 2. Averkov et al. Presented at AHA Scientific Sessions, November 2010; 3. Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6:594–605; 4. Solomon et al. Lancet 2012;380:1387–95  Neprilysin có ái lực cao với cả ANP lẫn CNP1,3  Ức chế neprilysin làm tăng các tác dụng của ANP và CNP,1 dẫn đến: – Dãn mạch – ↑ lợi niệu/bài Na niệu – ↓ tăng sinh – ↓ phì đại – ↓ Aldosterone – ↓ trương lực giao cảm – ↓ tiền tải tim – ↑ trữ máu ở tĩnh mạch ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; NT-proBNP=N-terminal pro B-type natriuretic peptide; RAAS=renin angiotensin aldosterone system H2N H2N LCZ696: thuốc đầu tiên trong nhóm ARNI (Angiotensin receptor neprilysin inhibitor)  LCZ696 là một thuốc mới vừa có tác dụng ức chế neprilysin vừa có tác dụng chẹn thụ thể AT1 1–3  LCZ696 là một phức hợp muối gồm hai nửa (với tỉ lệ mol 1:1) đều có hoạt tính:2,3 – sacubitril (AHU377) – một tiền chất; được chuyển hóa tiếp thành chất ức chế neprilysin LBQ657, và – valsartan – một thuốc chẹn thụ thể AT1 1. Bloch, Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809–12; 2. Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401–14; 3. Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9 ARNI=angiotensin receptor neprilysin inhibitor; AT1=angiotensin II type 1 Cấu trúc 3D của LCZ6962 Dãn mạch  HA  Trương lực giao cảm  Aldosterone  Xơ hóa  Phì đại  Bài Na niệu/lợi tiểu Inactive fragments ANP, CNP và các peptide vận mạch khác* Thụ thể AT1 Co mạch  HA  Trương lực giao cảm  Aldosterone  Xơ hóa  Phì đại Angiotensinogen (tổng hợp ở gan) Ang I Ang II Hệ RAA LCZ696 vừa ức chế NEP (qua LBQ657) và chẹn thụ thể AT1 (qua valsartan) Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Schrier & Abraham N Engl J Med 2009;341:577–85; Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275–6 *Neprilysin substrates listed in order of relative affinity for NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I, adrenomedullin, substance P, bradykinin, endothelin-1, BNP Ang=angiotensin; ANP=atrial natriuretic peptide; AT1=angiotensin II type 1; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide; NEP=neprilysin; RAAS=renin angiotensin aldosterone system LCZ696 Sacubitril (AHU377; tiền chất) Ức chế Tăng cường LBQ657 (Ức chế NEP) OH O HN O HO O Valsartan N NH N N N O OH O • Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá liệu LCZ696 có hiệu quả cao hơn enalapril trong giảm tử vong do nguyên nhân tim mạch/nhập viện vì suy tim ở bệnh nhân suy tim tâm thu mạn hay không. N Engl J Med 2014;371:993-1004. Randomization n=8442 PARADIGM-HF: Thiết kế nghiên cứu *Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) for 1–2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for those patients who are treated with ARBs or with a low dose of ACEI; †200 mg TDD; ‡400 mg TDD; §20 mg TDD. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25; McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077. 2 Weeks 1–2 Weeks 2–4 Weeks Single-blind active run-in period Double-blind Treatment period On top of standard HFrEF therapy (excluding ACEIs and ARBs) Median of 27 months’ follow-up LCZ696 200 mg BID‡ LCZ696 100 mg BID† Enalapril 10 mg BID* Enalapril 10 mg BID§ LCZ696 200 mg BID‡ PARADIGM-HF: Tiêu chuẩn chọn bệnh McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73  Suy tim mạn NYHA II–IV với EF ≤40%*  Tăng BNP (hoặc NT-proBNP) như sau: • ≥150 (hoặc ≥600 pg/mL), hoặc • ≥100 (hoặc ≥400 pg/mL) và nhập viện vì suy tim tâm thu trong 12 tháng trước  ≥4 tuần ổn định với điều trị bằng một thuốc ƯCMC hoặc chẹn thụ thể angiotensin#, và một thuốc chẹn β  Thuốc đối kháng aldosterone phải được xem xét dùng cho tất cả bệnh nhân (điều trị với một liều ổn định ≥4 tuần, nếu có dùng) *Mức EF sau đó đã được giảm xuống ≤35% theo một điều chỉnh trong qui trình chọn bệnh #Liều tương ứng với enalapril ≥10 mg/ngày PARADIGM-HF: Tiêu chuẩn loại trừ McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73  Tiền sử phù mạch  eGFR <30 mL/min/1.73 m 2 lúc tầm soát, chấm dứt run-in enalapril hoặc phân ngẫu nhiên, hoặc giảm >35% eGFR giữa thời điểm tầm soát và chấm dứt run-in enalapril hoặc giữa thời điểm tầm soát và phân ngẫu nhiên  K/huyết thanh >5.2 mmol/L lúc tầm soát HOẶC >5.4 mmol/L lúc chấm dứt run-in enalapril hoặc lúc chấm dứt run-in LCZ696  Buộc phải điều trị bằng cả ƯCMC lẫn chẹn thụ thể angiotensin  Tụt HA có triệu chứng, HATT <100 mmHg lúc tầm soát, HOẶC HATT <95 mmHg lúc chấm dứt run-in enalapril hoặc lúc phân ngẫu nhiên  Hiện đang suy tim cấp mất bù  Tiền sử bệnh phổi nặng  Hội chứng mạch vành cấp, đột quị, TIA, phẫu thuật tim mạch lớn, can thiệp mạch vành hoặc mạch cảnh qua da trong vòng 3 tháng trước PARADIGM-HF: Các tiêu chí đánh giá • TCĐG chính: chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim. • TCĐG tính an toàn: các biến cố ngoại ý nặng, tăng K/máu, tụt HA có triệu chứng, tăng creatinine/huyết thanh, phù mạch. Characteristic* LCZ696 (n=4187) Enalapril (n=4212) Age, years 63.8 ± 11.5 63.8 ± 11.3 Women, n (%) 879 (21.0) 953 (22.6) Ischemic cardiomyopathy, n (%) 2506 (59.9) 2530 (60.1) LV ejection fraction, % 29.6 ± 6.1 29.4 ± 6.3 NYHA functional class, n (%) II III 2998 (71.6) 969 (23.1) 2921 (69.3) 1049 (24.9) SBP, mmHg 122 ± 15 121 ± 15 Heart rate, beats/min 72 ± 12 73 ± 12 NT pro-BNP, pg/mL (IQR) 1631 (885–3154) 1594 (886–3305) BNP, pg/mL (IQR) 255 (155–474) 251 (153–465) History of diabetes, n (%) 1451 (34.7) 1456 (34.6) Treatments at randomization, n (%) Diuretics 3363 (80.3) 3375 (80.1) Digitalis 1223 (29.2) 1316 (31.2) β-blockers 3899 (93.1) 3912 (92.9) Mineralocorticoid antagonists 2271 (54.2) 2400 (57.0) ICD 623 (14.9) 620 (14.7) CRT 292 (7.0) 282 (6.7) PARADIGM-HF: Tóm tắt các đặc điểm ban đầu *mean ± standard deviation, unless stated McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077. Các TCĐG tính an toàn McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077. • Fewer patients in the LCZ696 group than in the enalapril group stopped their study medication because of an AE (10.7 vs 12.3%, p=0.03) Event, n (%) LCZ696 (n=4187) Enalapril (n=4212) p-value‡ Hypotension Symptomatic 588 (14.0) 388 (9.2) <0.001 Symptomatic with SBP <90 mmHg 112 (2.7) 59 (1.4) <0.001 Elevated serum creatinine ≥2.5 mg/dL 139 (3.3) 188 (4.5) 0.007 ≥3.0 mg/dL 63 (1.5) 83 (2.0) 0.10 Elevated serum potassium >5.5 mmol/L 674 (16.1) 727 (17.3) 0.15 >6.0 mmol/L 181 (4.3) 236 (5.6) 0.007 Cough 474 (11.3) 601 (14.3) <0.001 Angioedema (adjudicated by a blinded expert committee) No treatment or use of antihistamines only 10 (0.2) 5 (0.1) 0.19 Catecholamines or glucocorticoids without hospitalization 6 (0.1) 4 (0.1) 0.52 Hospitalized without airway compromise 3 (0.1) 1 (<0.1) 0.31 Airway compromise 0 0 --- TÓM TẮT • Ở bệnh nhân suy tim tâm thu mạn, thuốc ƯCMC (chẹn thụ thể angiotensin), thuốc chẹn  và thuốc kháng aldosterone vẫn là nền tảng của điều trị nội khoa bằng thuốc. • + ivabradine: Bệnh nhân vẫn còn triệu chứng, EF ≤ 35%, nhịp xoang và TST ≥ 70/phút. • + lợi tiểu nếu có biểu hiện sung huyết (phổi hoặc hệ thống). • Sacubitril/valsartan thay thế ƯCMC nếu bệnh nhân dung nạp ƯCMC và vẫn còn triệu chứng dù đã dùng ƯCMC đủ liều.