Bài giảng Các loại bạch huyết bào T (lymphocyte t)

CÁC LOẠI BẠCH HUYẾT BÀO T (LYMPHOCYTE T)  HV: NGUYỄN HOÀNG MỸ NỘI DUNG NHẬN BIẾT TẾ BÀO T - BIỆT HÓA VÀ CHỌN DÒNG TẾ BÀO T CÁC LOẠI TẾ BÀO T- CHỨC NĂNG VAI TRÒ HOẠT ĐỘNG HOẠT HÓA TẾ BÀO T VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA TẾ BÀO T THỤ QUAN TCR NHẬN BIẾT TẾ BÀO T Các cơ quan lympho trung ương Các cơ quan lympho ngoại biên NHẬN BIẾT TẾ BÀO T Số lượng tế bào lympho T được duy trì ổn định nhờ sự cân bằng giữa các tế bào mới đến từ tuỷ xương và tế bào chết do không tiếp xúc kháng nguyên. Thời gian nửa đời sống của tế bào lympho T nguyên vẹn vào khoảng 3-6 tháng đối với loài chuột và 1 năm đối với loài người. BIỆT HÓA CHỌN DÒNG TẾ BÀO T Tại tuyến ức: 2 quần thể chính Tế bào tuyến ức vùng vỏ 90% quần thể bên trong tuyến ức phần lớn chưa trưởng thành có chung một số dấu ấn với các tiền tế bào (CD2) nhưng về sau còn xuất hiện thêm một số khác nữa. Tế bào tuyến ức vùng lõi 10% quần thể đã trưởng thành trên màng mặt của chúng có những dấu ấn mới (CD3, CD4 hay CD8) cũng như là receptor T (TCR=T Cell Receptor). BIỆT HÓA CHỌN DÒNG TẾ BÀO T Tế bào lympho tiếp thu một sự huấn luyện miễn dịch gồm có: khả năng nhận biết kháng nguyên khả năng phân biệt kháng nguyên của mình với kháng nguyên lạ (không phải của mình) Sự huấn luyện qua 2 quá trình chọn lọc BIỆT HÓA CHỌN DÒNG TẾ BÀO T 1. Sự chọn lọc dương tính Liên quan đến khả năng nhận biết ra các phân tử MHC trên các tế bào khác thông qua TCR của tế bào tuyến ức vùng lõi BIỆT HÓA CHỌN DÒNG TẾ BÀO T 2. Sự chọn lọc âm tính Liên quan đến khả năng phản ứng với kháng nguyên bản thân BIỆT HÓA CHỌN DÒNG TẾ BÀO T 95% tế bào bị loại bỏ  chết theo chương trình đại thực bào tiêu hủy 5% các tế bào tuyến ức vùng lõi có dấu ấn CD4+ hay CD8+ tiếp tục quá trình trưởng thành ở cơ quan lymphô ngoại vi BIỆT HÓA CHỌN DÒNG TẾ BÀO TCác dấu ấn màng của tế bào lympho T Là các phân tử bề mặt hình thành những nhóm quyết định kháng nguyên. Được coi như là những dấu ấn để phân biệt tế bào lympho ở các giai đoạn khác nhau Xác định bằng các chữ CD (cluster of differenciation, cụm biệt hóa) theo sau là con số đánh trong danh pháp. Bên cạnh những dấu ấn phân biệt, tế bào T còn có thụ thể với kháng nguyên gọi là TCR (T cell receptor). BIỆT HÓA CHỌN DÒNG TẾ BÀO TCác dấu ấn màng của tế bào lympho T Phân tử CD2 Là một glycoprotein với duy nhất 1 chuỗi 50kD Có mặt ở mọi tế bào lympho T (chín và chưa chín) Là một phân tử bám dính với protein LFA3 có trên các đại thực bào. Phân tử CD3 Là một tổ hợp gồm 5 chuỗi từ 20-26 kDa: 1γ, 1δ, 2ε, 2ξ liên kết với TCR. Có mặt ở mọi tế bào lympho T trưởng thành. Vai trò tiếp xúc với kháng nguyên nằm trên phân tử MHC của tế bào trình diện tương ứng và chuyển tín hiệu kháng nguyên vào trong nguyên sinh chất của tế bào lympho T. BIỆT HÓA CHỌN DÒNG TẾ BÀO TCác dấu ấn màng của tế bào lympho T 3. Phân tử CD4 Là một monomer có 4 khu vực nằm bên ngoài tế bào Đặc trưng của dưới nhóm quần thể tế bào lympho T hỗ trợ (TH) và được dùng như là ligand với các phân tử MHC lớp II 4. Phân tử CD8 Hình thành bởi 2 chuỗi α và β nối lại với nhau bằng một dây nối đồng hóa trị Đặc trưng cho dưới nhóm quần thể tế bào lympho T độc (TC) và là ligand của phân tử MHC lớp I. BIỆT HÓA CHỌN DÒNG TẾ BÀO TCác dấu ấn màng của tế bào lympho T 5. Thụ thể của tế bào lympho T với kháng nguyên (T cell receptor-TCR) Có 2 typ TCR: TCR1 và TCR2. Khoảng 95% tế bào biểu lộ TCR2, còn 5% là TCR1. 6. Các thụ thể màng khác của tế bào lympho T + Thu thể với mảnh Fc ( FcR) của Ig γδ. + Thu thể với IL-2 hay CD25 + Thu thể với bổ thể: CD35 hay CR1 và CD21 hay CR2 + Thu thể với IL-1, IL-4, IFN- hormon, lectin. PHÂN LOẠI TẾ BÀO T Phân loại tế bào T dựa vào dấu ấn protein màng CD tương ứng với chức năng của chúng Tế bào Lympho T với các Protein bề mặt của nó PHÂN LOẠI TẾ BÀO T 1. Lympho T hỗ trợ ( TH=T helper) có CD4+ nhiệm vụ hoạt hóa và thúc đẩy hoạt động của các lympho T khác thông qua việc tiết ra Interleukin-2 2. Lympho T gây quá mẫn muộn, TDTH (Delayed Type Hypersensitivity T cell) nhiệm vụ tiết lymphokin hoạt hóa đại thực bào và bạch cầu khác dẫn đến biểu hiện quá mẫn muộn PHÂN LOẠI TẾ BÀO T 3. Lympho T điều hòa ngược TFR (Feedback regulator T lymphocyte) còn gọi là lympho T cảm ứng ức chế (Suppressor inducer T lymphocyte) tác dụng hoạt hóa lympho T ức chế. 4. Lympho T ức chế (Ts=T suppressor) có CD8+ nhiệm vụ điều hòa đáp ứng miễn dịch, ức chế hoạt động của các loại lympho bào khác PHÂN LOẠI TẾ BÀO T 5. Lympho T độc (CTL=cytotoxic lymphocyte=TC) nhiệm vụ tấn công trực tiếp các tế bào có kháng nguyên lạ trên bề mặt Tham gia đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào CHỨC NĂNG CÁC TẾ BÀO T Chức năng hỗ trợ của các tế bào CD4: nhận biết kháng nguyên được trình diễn bởi các phân tử MHC lớp II. Thực hiện chức năng hỗ trợ bằng cách tiết ra các lymphokin khi được hoạt hoá (chắng hạn bởi kháng nguyên)  các lymphokin sẽ cảm ứng các tế bào lympho B để sản xuất ra kháng thể. Chức năng độc tế bào của các tế bào CD8: chỉ nhận biết kháng nguyên khi kết hợp với các phân tử MHC lớp I. chịu trách nhiệm về việc ly giải các tế bào có biểu lộ kháng nguyên lạ trên bề mặt của chúng, đặc biệt như là kháng nguyên virus. CHỨC NĂNG CÁC TẾ BÀO T Chức năng hoạt hóa đại thực bào: Tế bào lympho T có khả năng tiết ra những lymphokin hoạt hóa đại thực bào (GM-CSF, IFN-γ, TNF-β) Giúp các đại thực bào trở nên hoạt động mà diệt các vi sinh vật thường xuyên hay nhất thời, ngay bên trong các tế bào ấy Chức năng điều hoà phản ứng viêm, tạo máu: Tế bào lympho T tiết ra các lymphokin IL-4, IL-5, IL-6 có những tác động khác quan trọng trong phản ứng viêm, tạo máu. Chức năng điều hòa đáp ứng miễn dịch của các tế bào lympho T ức chế. Khi có suy giảm tế bào này thì hay xuất hiện những biểu hiện rối loạn miễn dịch như dị ứng, tự mẫn… HOẠT HÓA TẾ BÀO T 2 tín hiệu từ các tế bào trình diện kháng nguyên Tín hiệu 1: Chất tiếp nhận của tế bào T nhận diện phức hợp kháng nguyên-MHC trên tế bào trình diện kháng nguyên . Tín hiệu 2: Là tín hiệu đồng kích thích qua phân tử B7 trên tế bào trình diện kháng nguyên gắn lên phân tử CD28 của tế bào T HOẠT HÓA TẾ BÀO T Tế bào T tiếp xúc kháng nguyên  có kích thích  đang ở giai đoạn GO chuyển sang G1 cùa chu kỳ tế bào Kích thước gia tăng lên khoàng 8-10µm, nhiều bào tương hơn, có các cơ quan và gia tăng lượng RNA trong bào tương trở thành nguyên bào lympho T HOẠT HÓA TẾ BÀO T 1. Sinh tổng hợp protein mới Ngay sau khi được kích thích, tế bào lympho T bắt đầu sao chép các gen mà trước đây vốn yên lặng và tổng hợp một loạt các protein mới. Những protein này gồm: các cytokin là chất kích thích sự phát triển và biệt hoá của chính tế bào lympho và các tế bào hiệu quả khác; các thụ thể cytokin làm cho tế bào lympho đáp ứng tốt hơn với cytokin; nhiều protein tham gia vào việc sao chép gen và phân chia tế bào. HOẠT HÓA TẾ BÀO T 2. Tăng sinh tế bào Các tế bào lympho đặc hiệu với kháng nguyên sẽ chuyển sang thời kỳ phân bào (Go sang G1)  tạo nên sự tăng sinh mạnh mẽ đối với clone tế bào đặc hiệu kháng nguyên này. A: hình ảnh KHV quang học lympho bào máu ngoại vi B hình ảnh KHV điện tử lympho bào nhỏ C hình ành KHV điện tử nguyên bào lympho HOẠT HÓA TẾ BÀO T 3. Sự biệt hoá thành tế bào hiệu quả Tế bào hiệu quả bao gồm tế bào TH: mang trên bề mặt những phân tử protein tương tác với các ligand trên các tế bào khác (đại thực bào trong miễn dịch tế bào, tế bào B trong miễn dịch dịch thể), đồng thời tiết cytokin để hoạt hoá các tế bào khác Tế bào TC: mang những hạt chứa các protein có thể giết virus và tế bào ung thư. HOẠT HÓA TẾ BÀO T 4. Sự biệt hoá thành tế bào nhớ Bên cạnh tế bào B, một số tế bào T được biệt hoá thành tế bào nhớ. Có thể tồn tại một cách yên lặng trong nhiều năm sau khi kháng nguyên được loại bỏ. HOẠT HÓA TẾ BÀO T 4. Sự biệt hoá thành tế bào nhớ Tế bào nhớ có mang trên bề mặt những protein giúp phân biệt chúng với tế bào nguyên vẹn và tế bào hiệu quả mới được hoạt hoá. Intergrin: protein kết dính CD44: thúc đẩy sự di chuyển của tế bào nhớ đến nơi nhiễm trùng HOẠT HÓA TẾ BÀO T Tế bào T nhớ có xu hướng di chuyển ra ngoại biên đến các hạch lympho  lưu trữ những tế bào lympho đặc hiệu kháng nguyên có thể được hoạt hoá nhanh để tăng sinh và biệt hoá thành tế bào hiệu quả khi tiếp xúc trở lại với kháng nguyên. Các tế bào nhớ khác có xu hướng tồn tại trong niêm mạc hoặc lưu thông trong máu  thể tập trung đến bất cứ vị trí nhiễm trùng nào trong cơ thể để nhanh chóng tạo ra tế bào hiệu quả giúp loại bỏ kháng nguyên. ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA TẾ BÀO T Có 3 loại tế bào T hiệu lực: Loại 1. Những kháng nguyên của các tác nhân gây bệnh phát triển trong bào tương (virut), các protein nội bào và protein đặc hiệu u (protein nội sinh) sẽ được vận chuyển lên bề mặt tế bào bởi phân tử MHC lớp I và trình diện cho tế bào TCD8 gây độc để nó trực tiếp diệt tế bào nhiễm. ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA TẾ BÀO T Những kháng nguyên của những vi sinh vật gây bệnh phát triển trong những túi nội bào và cả vi khuẩn tiếp nhận ngoại bào, độc tố (protein ngoại sinh) sẽ được vận chuyển lên bề mặt tế bào bởi phân tử MHC lớp II và trình diện cho tế bào lympho TCD4. Từ đó tế bào này biệt hóa thành lympho T hiệu lực: Loại 2: tế bào lympho T gây viêm (TH1): hoạt hóa đại thực bào nhiễm để đại thực bào có thể tiêu diệt các tác nhân gây bệnh nội bào. Loại 3: tế bào lympho T hỗ trợ (TH2): kích thích tế bào lympho B sản xuất kháng thể để chống lại tác nhân gây bệnh. ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA TẾ BÀO TKhởi động đáp ứng miễn dịch với tế bào T CD4 Miễn dịch trung gian tế bào Tế bào lympho TCD4 hỗ trợ (TH2) nhận diện phức hợp KN-MHC lớp II trên tế bào trình diện kháng nguyên  tiết ra cytokin (IL2, IL6, INFg)  kích thích tiền tế bào T gây độc thành tế bào T có hiệu lực gây độc (Tc)  ly giải tế bào đích. Ví dụ cơ chế đề kháng với vi rut cúm , độc tố ... Tế bào lympho TCD4 gây viêm (TH1) nhận diện phức hợp KN-MHC lớp II trên đại thực bào nhiễm  hoạt hóa đại thực bào nhiễm  đại thực bào hoạt hóa mới tiêu diệt tác nhân gây bệnh. Ví dụ cơ chế đề kháng với vi khuẩn lao, vi khuẩn Hansen, Pneumocytis carinii... ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA TẾ BÀO TKhởi động đáp ứng miễn dịch với tế bào T CD4 Miễn dịch dịch thể Tế bào lympho TCD4 hỗ trợ nhận diện phức hợp KN - MHC lớp II trên tế bào lympho B đặc hiệu  hoạt hóa tế bào lympho B cho việc sản xuất kháng thể chống tác nhân gây bệnh. Bằng cách tiết cytokin, tế bào lympho TCD4 tập trung các tế bào hiệu ứng không đặc hiệu và kích thích chức năng hoạt động của chúng để biến các tế bào này trở thành các yếu tố tham gia vào đáp ứng miễn dịch đặc hiệu : + TNF- a và LT : hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào nội mạc mạch máu. + IL5 : hoạt hóa bạch cầu ái toan. + IFN-g :hoạt hóa bạch cầu đơn nhân. + IL2 : hoạt hóa tế bào NK, tế bào T và cả tế bào B ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA TẾ BÀO TNhận biết kháng nguyên và hoạt hóa Các tế bào lympho T hiệu lực đối với các tác nhân gây bệnh khác nhau ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA TẾ BÀO T SỰ ĐỘC TẾ BÀO TRUNG GIAN QUA TẾ BÀO T 1. Sự biệt hóa từ tiền Tc thành tế bào Tc có thể gây độc trực tiếp Cần 2 tín hiệu: + Tín hiệu 1: Chất tiếp nhận tế bào T nhận diện phức hợp KN-MHC lớp I trên tế bào trình diện kháng nguyên hoặc tế bào đích . + Tín hiệu 2: Cytokin do tế bào TCD4 tiết ra (IL-6, IL-2, IFN-g) khi nó nhận diện chính kháng nguyên ấy trên tế bào tr.nh diện kháng nguyên. ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA TẾ BÀO T SỰ ĐỘC TẾ BÀO TRUNG GIAN QUA TẾ BÀO T 2. Chức năng chính của tế bào Tc Ly giải tế bào đích  tế bào Tc có khả năng giết chết các vi sinh vật phát triển trong bào tương (vi rút và một số vi khuẩn). Đồng thời cũng có khả năng giết chết các tế bào ung thư và các tế bào ghép. Chỉ giết một cách có chọn lựa những tế bào đích có bộc lộ kháng nguyên đặc hiệu. Tế bào TCD8 TC cũng sản xuất IFN-g và cả TNF-a để kìm hãm sự nhân lên của vi rút, làm tăng sự bộc các phân tử MHC lớp I và hoạt hóa đại thực bào. ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA TẾ BÀO T SỰ ĐỘC TẾ BÀO TRUNG GIAN QUA TẾ BÀO T 3. Cơ chế ly giải của tế bào Tc. Trước hết tế bào Tc gắn lên tế bào đích thông qua chất tiếp nhận đặc hiệu KN-MHC lớp I. ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA TẾ BÀO T SỰ ĐỘC TẾ BÀO TRUNG GIAN QUA TẾ BÀO T 3. Cơ chế ly giải của tế bào Tc. Cách 1: gây hiệu lực độc trực tiếp bằng cách giải phóng 2 loại cytotoxin là fragmentine và perforin. Perforin tạo những lỗ thủng qua màng tế bào đích để fragmentine có thể đi vào trong tế bào và tiêu diệt tế bào đích  giết chết tế bào Cách 2: hoạt hóa enzym phân cắt phân tử DNA của tế bào đích  DNA bị phân cắt tế bào đích tự hủy  quá trình Apoptosis. KẾT LUẬN TẾ BÀO T LÀ NHỮNG TẾ BÀO ĐÓNG VAI TRÒ QUAN TRỌNG HỆ MIỄN DỊCH CỦA CƠ THỂ HOẠT ĐỘNG CỦA TẾ BÀO T CÓ TÍNH ĐẶC HIỆU CŨNG NHƯ HIỆU QUẢ CAO TẾ BÀO T PHỨC TẠP TRONG QUÁ TRÌNH HÌNH THÀNH CŨNG NHƯ CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG NHỮNG NGHIÊN CỨU SÂU HƠN VỀ TẾ BÀO T CÓ THỂ GÓP PHẦN TRONG VIỆC ĐIỀU TRỊ BỆNH Ở NGƯỜI