Bạch cầu niệu và bệnh thận do vancomycin

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 34 BẠCH CẦU NIỆU VÀ BỆNH THẬN DO VANCOMYCIN Nguyễn Ngọc Lan Anh*, Trần Thị Bích Hương* TÓM TẮT Bạch cầu niệu có ý nghĩa quan trọng trong tầm soát bệnh lý liên quan đến viêm, nhiễm khuẩn đường tiết niệu. Bạch cầu niệu được tầm soát bằng giấy nhúng và xác định bằng soi cặn lắng nước tiểu. Bạch cầu niệu, nhất là eosinophil niệu, là dấu chứng quan trọng giúp nhận dạng viêm thận kẽ cấp do dị ứng thuốc. Tổng quan trình bày (1) bạch cầu niệu và kỹ thuật phát hiện bạch cầu niệu, eosinophil niệu và (2) thông qua tổn thương thận do Vancomycin, với 3 cơ chế khác nhau minh chứng việc hiểu biết cơ chế bệnh sinh gây tổn thương thận cấp do thuốc giúp chọn lựa điều trị thích hợp. Từ khóa: bạch cầu niệu, tiểu mủ, eosinophil niệu, bệnh thận do vancomycin, tổn thương thận cấp ABSTRACT LEUKOCYTURIA AND VANCOMYCIN-ASSOCIATED NEPHROTOXICITY Leukocyturia is importantly significant in the screening of urinary inflammation or urinary infection. Leukocyturia is screened by dipstick and confirmed by urinary sediment examination. Eosinophiluria, in particular, is a relevant finding which helps recognize drug-induced acute interstitial nephritis. The review presents (1) leukocyturia and techniques to detect leukocyturia and eosinophiluria, (2) understanding the physiopathology of drug-induced acute kidney injury based on 3 different mechanisms of vancomycin-associated nephrotoxicity is helpful for suitable treatment. Keywords: Leukocyturia, pyuria, eosinophiluria, vancomycin-associated nephrotoxicity, acute kidney injury MỞ ĐẦU Với nhiệm vụ tuần tra miễn dịch, bạch cầu hiện diện ở nhiều nơi trong cơ thể, trong đó có hệ tiết niệu. Sự gia tăng số lượng bạch cầu trong nước tiểu là bằng chứng của bệnh lý, thường gặp do nhiễm trùng tiểu. Giấy nhúng là phương pháp tầm soát nhanh bạch cầu niệu, trong khi soi tươi cặn lắng nước tiểu là phương pháp chẩn đoán xác định. Mục tiêu của tổng quan nhằm trình bày: Bạch cầu niệu: chẩn đoán, ý nghĩa lâm sàng và cách phát hiện, Bệnh thận do Vancomycin với nhiều hình thái lâm sàng mà việc khảo sát cặn lắng nước tiểu giúp ích trong chẩn đoán bệnh sinh. BẠCH CẦU NIỆU: CHẨN ĐOÁN, Ý NGHĨA LÂM SÀNG VÀ CÁCH PHÁT HIỆN Định nghĩa và thuật ngữ Theo hướng dẫn của Trung Tâm Kiểm Soát và Phòng Ngừa Bệnh Tật/ Hệ Thống An Toàn Sức Khỏe Quốc Gia của Hoa Kỳ (Centers for Disease Control and Prevention/National Healthcare Safety Network (CDC/NHSN)(10), khi dùng nước tiểu không quay ly tâm, gọi là bạch cầu niệu (pyuria) khi có ≥ 10 bạch cầu/mm3 (kỹ thuật buồng đếm hoặc hemocytometer), tương ứng ≥ 3 bạch cầu/quang trường 40 (kỹ thuật soi tươi cặn lắng nước tiểu). Theo Hiệp Hội Kỹ Thuật Viên Y Khoa Nhật Bản (Japanese Association of Medical Technologists), khi dùng nước tiểu quay ly tâm, bạch cầu niệu được định nghĩa khi có ≥ 5 bạch cầu/quang trường 40(12). *Phân Môn Thận, Bộ Môn Nội, Đại Học Y Dược Tp Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS.BS Nguyễn Ngọc Lan Anh ĐT: 0915513178 Email: nguyenngoclananh1984@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 35 Tiểu bạch cầu vô khuẩn (sterile pyuria) là tiểu bạch cầu và không có vi khuẩn niệu (xác định bằng cấy nước tiểu âm tính)(24). Ý nghĩa của bạch cầu niệu (Bảng 1) Bảng 1: Ý nghĩa bạch cầu niệu(24) Không liên quan nhiễm khuẩn Liên quan nhiễm khuẩn Nguyên nhân tại thận: Bệnh cầu thận: Viêm cầu thận cấp/mạn nguyên phát / thứ phát Hội chứng thận hư nguyên phát / thứ phát Bệnh ống thận mô kẽ: Viêm thận kẽ cấp/mạn: dị ứng thuốc Bệnh thận do thuốc giảm đau: hoại tử nhú thận Thận đa nang Bệnh mạch máu thận: Tăng huyết áp ác tính Thải ghép cấp / thải ghép mạn Nhiễm khuẩn từ đường niệu: Nhiễm khuẩn niệu đang dùng kháng sinh hoặc vừa được điều trị trong vòng 2 tuần Viêm tuyến tiền liệt cấp Nguyên nhân tại đường niệu: Sỏi niệu Bệnh thận trào ngược Thận ứ nước Nhiễm khuẩn ngoài đường niệu: Bệnh lây truyền qua đường tình dục do Chlamydia, Neisseria, Mycoplasma, Uroplasma Viêm quy đầu Viêm phần phụ Cách phát hiện bạch cầu niệu Về đại thể: bạch cầu niệu thường gặp ở bệnh nhân (BN) tiểu đục. Tuy nhiên, nước tiểu đục còn do nhiều nguyên nhân khác (Bảng 2). Trên thực tế, phương pháp giấy nhúng giúp tầm soát và phân biệt nhanh bạch cầu niệu với các nguyên nhân khác gây tiểu đục. Bảng 2: Các nguyên nhân gây tiểu đục Các yếu tố không bệnh lý Các yếu tố bệnh lý Tế bào biểu mô gai Chất nhầy Tinh thể phosphates vô định hình, carbonates, urates Tinh dịch, tinh trùng Dây nhiễm phân Thuốc cản quang Bột Talc, kem bôi trơn âm đạo Bạch cầu Vi khuẩn Nấm Tế bào biểu mô bệnh lý Tinh thể Dưỡng trấp Mỡ Phương pháp giấy nhúng(8,21) (Hình 1) Nguyên lý: giấy nhúng phát hiện gián tiếp bạch cầu thông qua phản ứng thủy phân indoxylcarbonic acid ester từ esterase của bạch cầu bị ly giải. Để có kết quả chính xác, sau khi nhúng dipstick vào nước tiểu, cần thấm hết phần nước tiểu dư, chờ trong 1-2 phút và bắt đầu đọc kết quả. Đây là kỹ thuật đơn giản, rẻ tiền, cho kết quả nhanh và sẵn có ở nhiều cơ sở y tế. Tuy nhiên, kết quả có thể bị sai lệch nếu nước tiểu bị dây nhiễm từ âm đạo ở nữ. Phương pháp này có độ nhạy 76-94% và độ đặc hiệu 68-81%. Kết quả dương tính giả hiếm gặp, gặp khi dùng formaldehyde để bảo quản mẫu nước tiểu. Kết quả âm tính giả khi nước tiểu có đường niệu, protein niệu, tỉ trọng cao (ức chế ly giải bạch cầu), kháng sinh (cephalothin, tetracycline, cephalexin, tobramycine), oxalate niệu, vitamin C Hình 1: Giấy nhúng phát hiện bạch cầu niệu Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 36 Kỹ thuật soi tìm bạch cầu trong nước tiểu dưới kính hiển vi quang học Bạch cầu niệu được khẳng định qua tìm thấy bạch cầu khi soi nước tiểu dưới kính hiển vi. Dùng mẫu nước tiểu sạch giữa dòng (midstream clean-catched) tránh dây nhiễm từ xung quanh khi hứng nước tiểu trực tiếp. Nước tiểu này được khảo sát sau (1) quay ly tâm hoặc (2) không quay ly tâm. Khảo sát bạch cầu với nước tiểu quay ly tâm(22) Theo Ủy Ban Nhật Bản về Tiêu Chuẩn Cận Lâm Sàng (Japanese Committee for Clinical Laboratory Standards), mẫu nước tiểu được đem quay ly tâm 2000 vòng/phút trong 5 phút để lấy cặn lắng. Dùng pipette hút cặn lắng và phết lên 2 lame kính, 1 lame không nhuộm và 1 lame nhuộm Sternheimer Malbin, quan sát ở quang trường (QT) 10 để đánh giá sự hiện diện của các trụ tế bào, sau đó là QT 40 để đánh giá số lượng tế bào, trụ tế bào, bản chất của trụ niệu, tinh thể. Cần quan sát trung bình từ 10-20 QT và biểu thị kết quả dưới dạng số tế bào/QT 40. Hình 2: Phân biệt bạch cầu niệu (WBC) với hồng cầu niệu (RBC). Khảo sát nước tiểu bằng hệ thống máy tự động(2) Ưu điểm của phương pháp này là quan sát trực tiếp tế bào bạch cầu với kích thước 10-15 µm (lớn hơn hồng cầu nhưng nhỏ hơn tế bào biểu mô), có hạt (granules) và phân nhiều thùy (lobulated) (Hình 2). Kỹ thuật nhuộm màu nước tiểu giúp xác định các thành phần của cặn lắng nước tiểu và phân biệt các thành phần hữu hình có cấu trúc gần giống nhau. Tuy nhiên, hóa chất nhuộm màu nước tiểu có thể làm tán huyết và ảnh hưởng đến đánh giá hình dạng và số lượng các thành phần hữu hình, đặc biệt là hồng cầu(12). Khảo sát bạch cầu với nước tiểu không quay ly tâm Theo Ủy Ban Quốc Gia về Tiêu chuẩn Cận Lâm Sàng của Hoa Kỳ (National Committee for Clinical Laboratory Standards) và Liên Minh Châu Âu về Y Học Cận Lâm Sàng (The European Conferderation of Laboratory Medicine), bạch cầu có thể được khảo sát bằng nước tiểu không quay ly tâm vì việc quay ly tâm có thể phá hủy các thành phần hữu hình, nhất là trụ. Hệ thống máy khảo sát cặn lắng tự động sử dụng nước tiểu không quay ly tâm, có những ưu điểm như (1) tự động tiến hành và trả lời kết quả với khả năng lặp lại, độ chính xác cao so với soi cặn lắng kinh điển, (2) tiết kiệm thời gian, nhân lực cho những phòng xét nghiệm có số lượng xét nghiệm nhiều và nhu cầu cho kết quả nhanh, (3) đánh dấu bạch cầu, hồng cầu, trụ niệu, tế bào biểu mô trên lame đọc, hỗ trợ cho việc giảng dạy và nhận diện khách quan các thành phần cặn lắng. Ba hệ thống máy tự động được dùng đến nay là (1) Hệ thống Iris iQ200 (Hoa Kỳ) gồm 1 module phân tích nước tiểu tự động kết hợp với kính hiển vi và máy ảnh kỹ thuật số tự động chụp hình và phân tích hình ảnh thành 12 nhóm, (2) Hệ thống Sysmex UF-1000i (Nhật Bản) dùng nguyên tắc flow cytometry, sử dụng tia laser quét qua dòng chảy tế bào đã được nhuộm huỳnh quang và phân loại tế bào theo cụm, (3) Hệ thống LabUmat-UriSed (Hungari) kết hợp giữa giấy nhúng tự động với máy chụp ảnh kỹ thuật số qua kính hiển vi và đánh giá kết quả chụp được qua phần mềm so sánh các điểm ảnh phát hiện được và phân Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 37 loại các thành phần bất thường. Định danh bạch cầu eosinophil niệu(18) Eosinophil niệu được xem là một dấu ấn sinh học của viêm thận kẽ cấp (Acute interstitial nephritis, AIN) do dị ứng và có thể sử dụng để chẩn đoán phân biệt với hoại tử ống thận cấp (Acute tubular necrosis, ATN). Eosinophil niệu được phát hiện bằng kỹ thuật nhuộm Wright và Hansel. Nhưng kỹ thuật nhuộm Wright có nhược điểm là độ pH acid của nước tiểu gây khó nhận diện các hạt “eosinophilic” bắt màu xanh của thuốc nhuộm và độ bắt màu cũng rất thay đổi. Kỹ thuật nhuộm Hansel (Sơ đồ 1) có độ nhạy 91% cao hơn nhuộm Wright và giá trị tiên đoán dương 45%, độ đặc hiệu và giá trị tiên đoán âm 98%(17). Tuy nhiên, eosinophil niệu còn được tìm thấy ở BN viêm bàng quang cấp, viêm cầu thận cấp hậu nhiễm, viêm cầu thận tiến triển nhanh. Eosinophil niệu dương tính có giá trị chẩn đoán rất cao với AIN, và khi xét nghiệm này âm tính sẽ loại trừ chẩn đoán AIN. Sơ đồ 1: Kỹ thuật nhuộm Hansel phát hiện eosinophil niệu(12) BỆNH THẬN DO VANCOMYCIN (VANT: VANCOMYCIN-ASSOCIATED NEPHROTOXICITY) Đặc tính dược lý của Vancomycin Vancomycin là một glycopeptide 3 vòng có trọng lượng phân tử 1446 Dalton, được Cơ quan Quản Lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration, FDA) chấp thuận sử dụng vào năm 1958. Vancomycin có thể tích phân bố là 0,4-1,0L/kg, 50% gắn kết với protein, không được chuyển hóa và được đào thải nguyên vẹn ra nước tiểu(14). Tác động diệt khuẩn của Vancomycin phụ thuộc thời gian và không phụ thuộc nồng độ. Giá trị AUC (diện tích dưới đường cong)/MIC (nồng độ ức chế tối thiểu) 24 giờ được xem là một chỉ số tốt nhất về dược động học/dược lực học để đánh giá hiệu quả sử dụng Vancomycin. Điểm cắt của nồng độ đáy Vancomycin được khuyến cáo là 10 mg/L để đảm bảo tỉ lệ AUC/MIC ≥ 400 trong trường hợp nặng như viêm phổi, nhiễm trùng huyết, viêm nội tâm mạc, viêm màng não, viêm xương tủy xương nhằm tránh đề kháng kháng sinh(7). Theo FDA, liều chuẩn của Vancomycin là 1g mỗi 12 giờ, liều này không đạt tỉ lệ AUC/MIC ≥ 400 nếu MIC ≤ 0,5 mg/L. Liều dùng tính theo cân nặng là 15-20 mg/kg (không quá 2g/liều) mỗi 12 giờ, kèm theo đo nồng độ thuốc trong máu để điều chỉnh liều thuốc (Bảng 3). Bảng 3. Một số đặc tính của Vancomycin(9) Thời gian bán hủy Không suy thận 4-6 giờ Suy thận 200-250 giờ Liều dùng theo hướng dẫn của Sanford 2016 (truyền tĩnh mạch) ClCr > 90 ml/phút IV 15-30 mg/kg/q12h ClCr 50-90 ml/phút IV 15-30 mg/kg/q12h ClCr 10-50 ml/phút IV 15-30 mg/kg/q24-96h ClCr<10 ml/phút IV 7.5 mg/kg/q2-3 ngày Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 38 Thời gian bán hủy Lọc máu Nồng độ đáy 15-20 mg/L IV 15mg/kg nếu lần lọc máu tiếp theo trong 1 ngày IV 25mg/kg nếu lần lọc máu tiếp theo trong 2 ngày IV 35mg/kg nếu lần lọc máu tiếp theo trong 3 ngày Thẩm phân phúc mạc IV 7,5 mg/kg/q2-3 ngày Lọc máu liên tục (CAVH/CVVH) IV 500mg q24-48h ClCr (Clearance creatinine): độ thanh lọc creatinine; IV (Intravenous): truyền tĩnh mạch; CAVH (Continuous arteriovenous haemodialysis): Lọc máu liên tục động mạch-tĩnh mạch, CVVH (Continuous venovenous haemodialysis): Lọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch. Tác dụng ngoại ý tại thận (Bệnh thận do Vancomycin) Theo Hiệp Hội Bệnh Nhiễm Trùng Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America), bệnh thận liên quan ngộ độc Vancomycin (VANT: Vancomycin-associated nephrotoxicity) được biểu hiện bằng tổn thương thận cấp (khi có tăng creatinine huyết thanh trên 0,5 mg/dL hoặc tăng trên 50% so với creatinine nền tảng trong 2 lần lặp lại liên tiếp trong 48h) vài ngày sau sử dụng Vancomycin sau khi đã loại trừ các nguyên nhân khác(7). VANT khởi phát khoảng 4 đến 8 ngày sau điều trị Vancomycin. Một phân tích gộp cho thấy thời gian trung bình xuất hiện VANT là 4,3 đến 17 ngày sau khi dùng Vancomycin(23). Tần suất mới mắc của VANT dao động từ 5% (đơn trị liệu) đến 35% (kết hợp thuốc)(6). Theo kinh điển, VANT được biểu hiện lâm sàng dưới 2 thể lâm sàng (1) hoại tử ống thận cấp (AIN), (2) viêm thận kẽ cấp (AIN). Năm 2017, Luque ghi nhận thêm 1 thể lâm sàng thứ 3 là (3) bệnh thận do trụ Vancomycin(13). Về độ nặng của VANT, dựa vào creatinine huyết thanh, theo nghiên cứu sử dụng tiêu chuẩn AKIN có 92% BN ở giai đoạn 1(15), trong khi theo các nghiên cứu sử dụng tiêu chuẩn RIFLE, tần suất giai đoạn R (nhẹ nhất) thay đổi từ 50%(11) đến 71%(4). Hoại tử ống thận cấp do Vancomycin (Acute tubular necrosis, ATN) Vancomycin hiếm khi gây độc trên thận khi sử dụng đơn độc với liều chuẩn, nhưng có thể gây độc khi sử dụng liều cao (34,6% khi dùng liều ≥ 4 g/ngày so với 10,9% khi dùng liều <4g/ngày). Ngoài liều thuốc, các yếu tố nguy cơ khác có thể kể đến như thời gian sử dụng kéo dài (6% nếu 1 tuần và 30% nếu >2 tuần), nồng độ đáy của Vancomycin cao (tỉ lệ ngộ độc là 29,6% khi nồng độ đáy > 15 µg/ml so với 8,9% khi nồng độ đáy <15 µg/ml), tiền căn bệnh thận mạn từ trước, nằm ở khoa ICU, sử dụng đồng thời thuốc độc thận khác (tăng tỉ lệ ngộ độc từ 5% lên 35%), đường dùng (tỉ lệ ngộ độc khi tiêm mạch từng liều là 36.7% so với truyền tĩnh mạch liên tục là 27,7%)(5). Một phân tích gộp ghi nhận ngay cả khi BN dùng liều chuẩn Vancomycin, nguy cơ tương đối của AKI gia tăng gấp 2,45 lần (95%CI, 1,69-3,55) so với BN dùng kháng sinh khác không độc cho thận(19) (Bảng 4). Bảng 4. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến ngộ độc Vancomycin(7) Các yếu tố liên quan đến cách dùng vancomycin Liều tải cao Tổng liều dùng (mỗi ngày) cao Diện tích dưới đường cong AUC Nồng độ đáy (trough level) Thời gian sử dụng kéo dài Dùng liên tục hoặc ngắt quãng Các yếu tố liên quan đến cơ địa bệnh nhân Béo phì Bệnh nặng BN nằm khoa hồi sức tích cực Tiền căn bệnh thận mạn Dùng đồng thời các thuốc độc thận khác Dùng đồng thời kháng sinh độc thận khác như aminoglycosides, piperacillin- tazobactam Viêm thận kẽ cấp do Vancomycin (Acute interstitial nephritis, AIN) Đây là biểu hiện dị ứng tại thận của Vancomycin, thuộc nhóm phản ứng tăng nhạy cảm muộn. Bệnh nhân có thể kèm biểu hiện dị ứng ngoài thận như dị ứng da, sốt, đau khớp, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 39 hen phế quản trong 10-40% các trường hợp(3). Eosinophil niệu giúp hướng đến AKI do nguyên nhân này. Bảng 5 liệt kê các yếu tố giúp phân biệt giữa AKI do ATN và AIN do Vancomycin. Về điều trị AIN do dị ứng Vancomycin, cần ngưng vancomycin, ghi chú trong hồ sơ và giấy ra viện để không dùng lại. Bảng 5: Cách phân biệt ATN và AIN do Vancomycin(19) Đặc điểm Hoại tử ống thận cấp (ATN) Viêm thận kẽ cấp (AIN) Liều thuốc Chịu ảnh hưởng liều tích tụ Không phụ thuộc liều Thời điểm phát hiện 5-7 ngày sau dùng thuốc 7-10 ngày trong lần đầu tiên dùng thuốc hoặc ngay liều đầu tiên khi dùng lại Phản ứng đặc dị Mọi người có nguy cơ như nhau Không phải ai dùng cũng bị Phản ứng ngoài da Không có Nổi mề đay, sẩn hồng ban, ngứa Thể tích nước tiểu AKI thể không thiểu niệu AKI thể thiểu niệu Cặn lắng nước tiểu Trụ hạt nâu bùn (muddy brown cast) Bạch cầu niệu kèm trụ bạch cầu, eosinophil, hồng cầu niệu Giải phẫu bệnh Hoại tử tế bào ống thận kèm phù nề mô kẽ. Thâm nhiễm tế bào viêm vào ống thận, mô kẽ kèm phù nề mô kẽ. Bệnh thận do trụ niệu liên quan Vancomycin (Vancomycine associated cast nephropathy)(13,20) Bệnh thận do trụ niệu (cast nephropathy) là nhóm bệnh thận có cơ chế gây AKI chủ yếu do lắng đọng các trụ niệu gây bít tắc lòng ống thận (Đây là cơ chế chủ yếu gây AKI ở BN đa u tủy). Năm 2017, dựa trên kết quả sinh thiết thận của BN dùng Vancomycin, bên cạnh những hình ảnh tổn thương ống thận mức độ nặng qua kính hiển vi điện tử, Luque còn ghi nhận các trụ chứa nhiều protein, bên trong chứa các kết tập hình cầu có kích thước 100-900nm cùng với sự hiện diện của Vancomycin dựa trên quang phổ hồng ngoại và hóa mô miễn dịch. Theo Luque, thành phần của trụ là protein uromodulin, được tổng hợp ở phần dày nhánh lên quai Henle và cũng là thành phần chủ yếu của trụ hyaline ở ống lượn xa và ống góp ở thận bình thường. Trụ uromodulin được nhận dạng bằng phương pháp nhuộm quy ước (bắt màu đỏ khi nhuộm periodic acid –Schiff, màu hồng khi nhuộm hematoxylin và eosin, màu xanh dương nhạt khi nhuộm trichrome) và nhuộm hóa mô miễn dịch. Uromodulin giúp điều hòa sự trao đổi các chất điện giải, gắn kết vi khuẩn, ức chế tạo sỏi và thanh thải các mảnh vụn tế bào. Vì vậy, việc tìm thấy Vancomycin trong trụ uromodulin là bằng chứng của rối loạn quá trình bài tiết sinh lý. Tuy nhiên, không thể loại trừ tác dụng độc trực tiếp xảy ra đồng thời lên ống lượn gần do Vancomycin. Trong bối cảnh chẩn đoán lâm sàng AKI liên quan đến thuốc thường khó, đòi hỏi có liên hệ giữa việc dùng thuốc và cơ chế bệnh sinh hợp lý, chức năng thận hồi phục sau khi ngưng thuốc, loại trừ các nguyên nhân khác gây tổn thương thận, nghiên cứu này có vai trò quan trọng trong việc lưu ý đến một dấu chứng bệnh lý đặc biệt có thể là chìa khóa quan trọng để chẩn đoán VANT (Hình 3). Tác dụng ngoại ý ngoài thận của Vancomycin(1) Ngoài tổn thương thận cấp, Vancomycin còn gây tổn thương các cơ quan khác. Việc tầm soát các tổn thương cơ quan khác, hỗ trợ cho việc Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 40 khẳng định tổn thương độc thận do Vancomycin. Phản ứng quá mẫn Sẩn mề đay hoặc sẩn mảng hồng ban, viêm da tróc vảy ở mức độ nhẹ kèm ngứa, hoặc tổn thương da lan rộng, dẫn đến hoại tử thượng bì nhiễm độc hoặc hội chứng Stevens-Johnson, nặng hơn có thể gặp sốc phản vệ. Phản ứng này xuất hiện 7-14 ngày sau dùng Vancomycin và biến mất trong vòng 7-10 ngày sau khi ngưng thuốc, liên quan đến phản ứng qua trung gian IgE, hoặc phản ứng quá mẫn loại I. Hội chứng người đỏ (Red man syndrome) biểu hiện bằng hiện tượng đỏ da đột ngột xuất hiện ở phần thân trên (còn được gọi là “Red neck syndrome”) kèm đau cơ và sốt. Phản ứng này thường biến mất trong vòng 20 phút hoặc kéo dài vài giờ (Hình 4). A B C D Hình 3: Bệnh thận do trụ niệu liên quan đến Vancomycin. A: Các khối cầu Vancomycin kích thước rất nhỏ trong trụ ống thận (độ phóng đại x18,500), và khối cầu Vancomycin được đánh dấu bằng phân tử vàng 20nm; B: Nhuộm kháng thể kháng Vancomycin (tiêu bản cắt lạnh) gợi ý có sự tích tụ Vancomycin trong lòng ống thận (độ phóng đại x 400); C: Mẫu sinh thiết (bề dày 3µm) cho thấy một trụ có chứa Vancomycin (trái) và Uromodulin (phải) (Tiêu bản nhuộm peroxidase với độ phóng đại x 600) A B Hình 4: Tổn thương da do Vancomycin. A: Hội chứng người đỏ (Red Man Sydnrom), B: Hội chứng DRESS Viêm tĩnh mạch Xảy ra khi truyền nhanh Vancomycin, kèm đau, ngứa và sốt. Hạn chế phản ứng này bằng cách truyền tốc độ chậm 10mg/phút trong 60 phút và thay đổi vị trí truyền tĩnh mạch. Độc cho tai Giảm thính lực, hiếm hơn là chóng mặt và ù tai, do độc trực tiếp của Vancomycin lên dây thần kinh số VIII. Tác dụng phụ này biến mất khi ngưng thuốc, nhưng có thể không hồi phục, đặc biệt khi nồng độ Vancomycin trong máu từ 60-100µg/mL. Đối tượng nhạy cảm với tác dụng phụ này như BN có tổn thương tai từ trước, sử dụng đồng thời thuốc khác độc cho tai và kèm với tổn thương thận có sẵn. Giảm bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu Xuất hiện khoảng 7 ngày sau khi dùng thuốc hoặc thường từ 3 tuần trở lên, liên quan đến tổng liều và tổng thời gian dùng Vancomycin. Cơ chế do (1) tác dụng độc trên tủy xương, (2) phản ứng quá mẫn loại II qua trung gian IgG hoặc IgM. Để phát hiện tác dụng phụ này cần theo dõi công thức máu ít nhất 1 lần sau 1 tuần dùng Vancomycin(16). KẾT LUẬN Chẩn đoán bạch cầu niệu chủ yếu dựa vào kỹ thuật giấy nhúng và soi tươi cặn lắng nước Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 41 tiểu. Sự hiện diện eosinophil niệu giúp định hướng chẩn đoán viêm thận kẽ cấp do dị ứng Vancomycin và phân biệt với các cơ chế độc thận khác của Vancomycin. Việc nhận diện cơ chế bệnh sinh của VANT giúp quyết định việc ngưng sử dụng Vancomycin tạm thời hoặc vĩnh viễn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bruniera FR, Ferreira FM, Saviolli LRM, et al (2015). The use of vancomycin with its therapeutic and adverse effects: a review. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 19:694- 700. 2. Budak YU, Huysal K (2011). Comparison of three automated systems for urine chemistry and sediment analysis in routine laboratory practice. Clin Lab, 57(1-2):47-52. 3. Buysen JG, Houthoff HJ, Krediet RT, et al (1990). Acute interstitial nephritis: a clinical and morphological study in 27 patients. Nephrol Dial Transplant, 5(2):94-9. 4. Contreiras C, et al (2014). Identification of risk factors for nephrotoxicity in patients receiving extended-duration, high- trough vancomycin therapy. Can J Hosp Pharm, 67:126-132. 5. Elyasi S, Khalili H, Khavidaki SD, et al (2012). Vancomycin- induced nephrotoxicity: mechanism, incidence, risk factors and special populations. A literature review. Eur J Clin Pharmacol, 68:1243-1255. 6. Farber BF, Moellering RC (1983). Retrospective study of the toxicity of preparations of vancomycin from 1974 to 1981. Antimicrob Agents Chemother, 23:138-141. 7. Filippone EJ, Kraft WK, Farber JL (2017). The Nephrotoxicity of Vancomycin. Clinical pharmacology and therapeutics, 102(3):459-469. 8. Fogazzi GB, Garigali G (2018). Chapter 4: Urinalysis, in Comprehensive Clinical Nephrology, Sixth Edition, Feehally J, Floege J, Tonelli M, and Johnson RJ Editors, pp.39-52. Elsevier Inc. 9. Gilbert DN, Chambers HF, Eliopoulos GM et al (2016). Table 17A- Dosage of antimicrobial drugs in adult patients with renal impairment, in The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 46th Edition, pp.220. Antimicrobial Therapy Inc. 10. Horan TC, Andrus M, Dudeck MA (2008). CDC/NHSN surveillance definition of health care-associated infection and criteria for specific types of infections in the acute care setting. Am J Infect Control, 36:309-32. 11. Horey A, Mergenhagen KA, Mattappallil A (2012). The relationship of nephrotoxicity tovancomycin trough serum concentrations in a veteran's population: a retrospective analysis. Ann Pharmacother, 46:1477-1483. 12. Japanese Association of Medical Technologists (2017). Part 2: Urinary sediment examination, Editorial Committee of the Special Issue: Urinary Sediment, 66(J-STAGE-1):51-85. 13. Luque Y, Louis K, Jouanneau C et al (2017). Vancomycin- Associated Cast Nephropathy. J Am Soc Nephrol, 28:1723-1728. 14. Matzke GR, Zhanel GG, Guay DR (1986). Clinical pharmacokinetics of vancomycin. Chin Pharmacokinet, 11:257-82. 15. Minejima E et al (2011). Applying new diagnostic criteria for acute kidney injury to facilitate early identification of nephrotoxicity in vancomycin-treated patients. Antimicrob Agents Chemother, 55:3278-3283. 16. Mohammadi M, Jahangard-Rafsanjani Z, Sarayani A et al (2017). Vancomycin-Induced Thrombocytopenia: A Narrative Review. Drug Saf, 40(1):49-59. 17. Nolan CR 3rd, Anger MS, Kelleher SP et al (1986). Eosinophiluria—a new method of detection and definition of the clinical spectrum. N Eng J Med, 315:1516-1519. 18. Perazella MA, Bomback AS (2013). Urinary Eosinophils in AIN: Farewell to an Old Biomarker? Clin J Am Soc Nephrol, 8:1841-1843. 19. Sinha RA, Haikal A, Hammoud KA e. al (2016). Vancomycin and the Risk of AKI: A Systematic Review and Meta-Analysis, Clin J Am Soc Nephrol, 11(12):2132-2140. 20. Stokes MB (2017), Vancomycin in the Kidney - A Novel Cast Nephropathy. J Am Soc Nephrol, 28:1669-1670. 21. Susan KA, Marjorie SL (2008). Chapter 5: Chemical examination of urine, in Urinalysis and Body Fluids, Fifth Edition, pp.53-79. FA Davis Company: Philadelphia. 22. Susan KA, Marjorie SL (2008). Chapter 6: Microscopic examination of urine, in Urinalysis and Body Fluids, Fifth Edition, pp.81-125. FA Davis Company: Philadelphia. 23. Van Hal SJ, Paterson DL, Lodise TP (2013). Systematic review and meta-analysis of vancomycin-induced nephrotoxicity associated with dosing schedules that maintain troughs between 15 and 20 miligrams per liter. Antimicrob Agents Chemother, 57:734-744. 24. Wise GJ, Schlegel PN (2015). Sterile pyuria. N Eng J Med, 372:1048-54. Ngày nhận bài báo: 01/04/2019 Ngày bài báo được đăng: 10/06/2019