Áp dụng hướng dẫn EP15 của CLSI trong xác nhận phương pháp cho một số chỉ số hoá sinh trên máy AU5800

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 3 * 2018 Nghiên cứu Y học 211 ÁP DỤNG HƯỚNG DẪN EP15 CỦA CLSI TRONG XÁC NHẬN PHƯƠNG PHÁP CHO MỘT SỐ CHỈ SỐ HOÁ SINH TRÊN MÁY AU5800 Trịnh Phương Dung*, Trần Thị Chi Mai*, Hoàng Trung Kiên**, Phạm Thu Hiền**, Lê Hoàng Bích Nga* TÓM TẮT Mục tiêu: Áp dụng hướng dẫn EP15 của CLSI để đánh giá độ chính xác và độ tập trung của một số xét nghiệm trên máy hóa sinh tự động Beckman Coulter AU5800. Phương pháp nghiên cứu: Sử dụng vật liệu nội kiểm của hãng Randox và vật liệu ngoại kiểm của chương trình ngoại kiểm Hóa sinh Riquas của Randox để tiến hành thực nghiệm đánh giá độ chính xác và độ tập trung của 8 thông số hóa sinh: cholesterol, triglycerid, urê, creatinin, CRP , Na+, K+, Cl- trên máy AU 5800 theo hướng dẫn EP15 của CLSI. Kết quả: Độ tập trung và độ chính xác của 8 thông số mà nhà sản xuất công bố được xác nhận trong điều kiện phòng xét nghiệm. Kết luận: Hướng dẫn EP15 của CLSI là một cách tiếp cận đơn giản và khả thi, nên được khuyến cáo cho các phòng xét nghiệm trong xác nhận giá trị sử dụng của phương pháp xét nghiệm. Từ khoá: Độ tập trung, độ chính xác, EP15, CLSI. ABSTRACT CLSI EP15 GUIDELINE APPLICATION FOR VERIFYING PRECISION AND TRUENESS OF SOME BIOCHEMICAL INDICATORS ON BECKMAN COULTER AU5800 Trinh Phuong Dung, Tran Thi Chi Mai, Hoang Trung Kien, Pham Thu Hien, Le Hoang Bich Nga * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 22 - No 3- 2018: 211 - 216 Aims: Applying CLSI EP15 Guidelines to verify the precision and trueness of some biochemical indicators on the Beckman Coulter AU5800 chemistry analyzer. Materials and Methods: The Randox quality control materials were used to verify the precision and the Riquas external quality control materials were used to verify the trueness of 8 following biochemical indicators: cholesterol, triglycerid, urea, creatinin, CRP, Na+, K+, and Cl- on AU 5800 chemistry analyzer. Results: The manufacturer claims on the precision and trueness of 8 biochemical indicators on AU5800 chemistry analyzer were verified in our laboratory condition. Conclusion: CLSI EP15 guideline is a simple and applicable approach and should be recommended for verification of performance for precision and trueness in laboratories. Key words: Precision, Trueness, EP15, CLSI. ĐẶT VẤN ĐỀ Xác nhận phương pháp phân tích (verification) là sự khẳng định bằng kiểm tra các bằng chứng khách quan chứng minh rằng phương pháp xét nghiệm đó đáp ứng được yêu cầu đặt ra. Kết quả của xác nhận phương pháp bao gồm đánh giá nhiều đặc tính kỹ thuật của phương pháp, đặc biệt là độ chính xác, độ tập trung. Xác nhận phương pháp phân tích là một phần không thể thiếu nếu muốn có một kết quả xét nghiệm đáng tin cậy(10). Việc xác nhận phương pháp phân tích cần được tiến hành trước khi đưa thiết bị mới, kỹ thuật xét nghiệm mới vào sử dụng nhằm xác nhận các tiêu chuẩn kỹ thuật mà nhà sản xuất đã công bố là đúng * Trường Đại học Y Hà Nội ** Bệnh viện Nhi trung ương Tác giả liên lạc: CN. Trịnh Thị Phương Dung ĐT: 0906290161 Email: phuongdungktyh@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 3 * 2018 212 trong điều kiện của phòng xét nghiệm(7,6). Đây cũng là một trong những đòi hỏi bắt buộc cho hệ thống các phòng xét nghiệm để có thể được công nhận ISO 15189(6). Tuy nhiên, xác nhận phương pháp phân tích là việc làm phức tạp, tốn kém, đòi hỏi nhiều thời gian, nhân lực, vật lực. Do vậy, cần phải giảm thiểu tối đa chi phí và thời gian cho công tác xác nhận phương pháp phân tích nói riêng và quản lý chất lượng xét nghiệm nói chung nhưng vẫn đảm bảo chất lượng xét nghiệm(13). Viện tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI) đã xây dựng hướng dẫn EP 15 xác nhận độ chính xác và độ tập trung với quy trình kỹ thuật đơn giản nhằm tiết kiệm tối đa các nguồn lực nhưng vẫn đảm bảo tính nghiêm ngặt, có thể áp dụng trong các phòng xét nghiệm khác nhau về trang thiết bị, kỹ thuật, nhân lực. Máy hoá sinh tự động Beckman Coulter AU5800 được thiết kế nhằm sử dụng trong các phòng xét nghiệm hoá sinh lâm sàng với số lượng mẫu lớn(1). Máy AU5800 là thiết bị mới được triển khai tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ năm 2017. Để khẳng định kết quả xét nghiệm trên máy AU5800 là chính xác, tin cậy như công bố của nhà sản xuất, cần phải xác nhận xem các phương pháp phân tích trên hệ thống máy trước khi đưa vào sử dụng thường quy. Đề tài này được thực hiện với mục tiêu: Áp dụng hướng dẫn EP15 của CLSI để đánh giá độ chính xác và độ tập trung của một số xét nghiệm định lượng trên máy hóa sinh tự động Beckman Coulter AU5800. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Chất liệu nghiên cứu Mẫu chứng đông khô thương mại (mức 1, mức 2) của Randox, ITA Control Serum Level 1, 2 và 3 đối với CRP được sử dụng để xác nhận độ tập trung. Vật liệu ngoại kiểm của Chương trình ngoại kiểm Hoá sinh Riquas của Randox được sử dụng để xác nhận độ chính xác. Thiết bị và hóa chất sử dụng Máy AU5800 và hóa chất trên hệ máy AU của hãng Beckman Coulter. Địa điểm và thời gian Khoa Sinh hóa, Bệnh viện Nhi trung ương, năm 2017. Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu thực nghiệm trong phòng xét nghiệm. Áp dụng theo hướng dẫn EP 15 của CLSI để xác nhận độ tập trung và độ chính xác cho các thông số sau trên máy 5800: Urê, Creatinin, Cholesterol, Triglycerid, CRP, Na+, K+, Cl-. Đánh giá độ tập trung Phân tích mẫu chứng với hai mức nồng độ liên tiếp trong 5 ngày. Mỗi ngày chạy lặp lại 3 lần liên tiếp (n= 15). Đánh giá độ chính xác Sử dụng mẫu ngoại kiểm. Phân tích 2 mức vật liệu tham chiếu liên tiếp trong 5 ngày. Mỗi ngày chạy lặp lại 2 lần liên tiếp (n=10). Kết quả thu thập được phân tích bằng phần mềm Excel. Phân tích kết quả thực nghiệm đánh giá độ tập trung Đánh giá độ tập trung (Precision) của xét nghiệm thông qua SD, CV, phương sai thu được từ kết quả thực nghiệm. Độ tập trung sẽ được đánh giá qua SD của phòng xét nghiệm (within – laboratory SD) và giá trị xác nhận (Verification value). Nếu SD của phòng xét nghiệm thu được thấp hơn giá trị xác nhận thì tuyên bố của nhà sản xuất được xác nhận. Phân tích kết quả thực nghiệm đánh giá độ chính xác Đánh giá độ chính xác (Trueness) của xét nghiệm được đánh giá bằng cách phân tích vật liệu ngoại kiểm. Kết quả thu được sẽ dùng để tính toán giá trị trung bình và SD, áp dụng các Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 3 * 2018 Nghiên cứu Y học 213 thuật toán thống kê để thiết lập khoảng tin cậy và khoảng xác nhận. Phương pháp xét nghiệm được xác nhận độ chính xác khi giá trị ấn định của vật liệu tham chiếu nằm trong khoảng xác nhận. KẾT QUẢ Kết quả đánh giá độ tập trung của các xét nghiệm Bảng 1. Kết quả đánh giá độ tập trung của một số xét nghiệm trên máy AU5800. Xét nghiệm Chất chứng n X SD PXN CV% PXN T C Sclaim Giá trị xác nhận Cholesterol (mmol/L) QC1 15 4,07 0,05 1,25 13,85 24,74 0,20 0,27 QC2 15 6,54 0,10 1,57 11,74 21,92 0,20 0,27 Triglycerid (U/L) QC1 15 1,10 0,02 2,05 7,86 16,01 0,20 0,29 QC2 15 3,06 0,06 2,08 8,35 17,53 0,20 0,29 Creatinin (µmol/L) QC1 15 121,52 3,90 3,21 13,39 24,74 13,00 17,67 QC2 15 341,67 13,14 3,84 6,01 14,45 13,00 20,15 Ure (mmol/L) QC1 15 7,23 0,26 3,55 7,86 16,01 0,80 1,14 QC2 15 18,88 0,73 3,86 8,35 17,53 0,80 1,16 Na + (mmol/L) QC1 15 141,73 1,64 1,15 12,90 23,34 1,5 2,02 QC2 15 160,80 2,24 1,39 13,32 24,74 1,5 2,04 K + (mmol/L) QC1 15 4,05 0,07 1,72 4,45 11,14 0,2 0,32 QC2 15 6,13 0,09 1,45 13,91 24,74 0,2 0,27 Cl - (mmol/L) QC1 15 97,27 1,40 1,44 11,36 21,92 3,00 4,17 QC2 15 113,53 1,72 1,51 13,99 24,74 3,00 3,99 CRP (mg/L) QC1 15 14,39 0,53 3,70 4,58 12,09 3,00 4,88 QC2 15 29,43 1,91 6,49 4,31 12,09 3,00 5,02 QC3 15 77,04 3,40 4,41 4,81 12,09 3,00 4,77 Thông số T được tính toán dựa trên các số liệu của thực nghiệm đánh giá độ tập trung. Kết quả bậc tự do T sẽ dùng để tra cứu giá trị C. C tra cứu dựa trên giá trị của T theo bảng các điểm tỷ lệ được chọn của phân bố Chi-bình phương đối với số mức nồng độ được chọn để cung cấp 5% tỷ lệ sai số loại bỏ (Bảng 1 từ EP15-A2(e)). Sclaim là giá trị nhà sản xuất công bố. Nhận xét: SD phòng xét nghiệm của các xét nghiệm thu được đều nhỏ hơn giá trị xác nhận, trừ giá trị SD của Na+ở mức nồng độ QC2 là 2,24 mmol/L lớn hơn giá trị xác nhận. Kết quả đánh giá độ chính xác của các xét nghiệm Bảng 2. Kết quả đánh giá độ chính xác của một số xét nghiệm trên máy AU5800 XN Vật liệu ngoại kiểm n X SD Giá trị ấn định Giới hạn trên khoảng tin cậy Giới hạn dưới khoảng tin cậy Độ không đảm bảo đo Giới hạn xác nhận trên Giới hạn xác nhận dưới TC (mmol/L) Mức 1 10 4,16 0,05 4,16 4,21 4,11 0,14 4,62 3,70 Mức 2 10 7,18 0,07 7,12 7,25 712 0,26 8,03 6,34 TG (U/L) Mức 1 10 1,08 0,01 1,09 1,09 1,07 0,05 1,24 0,92 Mức 2 10 2,85 0,04 2,87 2,89 2,81 0,10 3,17 2,53 Cre (µmol/L) Mức 1 10121,23 3,00 128,0 124,31 118,15 5,32 138,54 103,92 Mức 2 10351,48 3,61 354,3 355,19 347,77 12,09 390,79 312,17 Ure (mmol/L) Mức 1 10 7,29 0,35 7,05 7,65 6,93 0,26 8,12 6,46 Mức 2 10 19,53 0,78 18,89 20,34 18,72 0,72 21,88 17,18 Na + (mmol/L) Mức 1 10 145,1 0,99 142,95 146,12 144,08 1,89 151,23 138,97 Mức 2 10 163,2 0,79 160,9 164,01 162,39 2,26 170,56 155,84 K + (mmol/L) Mức 1 10 4,04 0,05 4,02 4,09 3,99 0,07 4,27 3,81 Mức 2 10 6,11 0,03 6,10 6,14 6,08 0,10 6,43 5,79 Cl - (mmol/L) Mức 1 10 97,20 1,23 96,16 98,46 95,94 1,68 102,65 91,75 Mức 2 10 115,8 0,79 115,20 116,61 114,99 1,69 121,29 110,31 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 3 * 2018 214 XN Vật liệu ngoại kiểm n X SD Giá trị ấn định Giới hạn trên khoảng tin cậy Giới hạn dưới khoảng tin cậy Độ không đảm bảo đo Giới hạn xác nhận trên Giới hạn xác nhận dưới CRP (mg/ L) Mức 1 10 24,09 0,51 22,86 24,61 23,56 0,89 26,96 21,21 Mức 2 10 34,39 0,55 34,28 34,95 33,82 1,45 39,10 29,67 Mức 3 10 66,93 1,02 70,36 67,97 65,88 3,60 78,64 55,21 TC: Cholesterol toàn phần; TG: Triglycerid; Cre: Creatinin Nhận xét: Giá trị ấn định của các xét nghiệm Cholesterol, Triglycerid, Ure, K+, Cl- đều nằm trong khoảng tin cậy và khoảng xác nhận ở cả 2 mức nồng độ, tương đương với việc độ chính xác của phương pháp được xác nhận. Trong khi đó giá trị ấn định của Creatinin, Na+, CRP có một hoặc hai mức nồng độ nằm ngoài khoảng tin cậy, nhưng lại nằm trong khoảng xác nhận. BÀN LUẬN Theo hướng dẫn EP15 của CLSI, hai mức huyết thanh kiểm tra của Randox cho các thông số và ba mức huyết thanh kiểm tra ITA đối với CRP, được phân tích lặp lại 3 lần trong 5 ngày. Tính giá trị trung bình, SD, phương sai ngắn hạn và dài hạn của kết quả thu được với hai mức QC từ đó tính toán SD phòng xét nghiệm và giá trị xác nhận để đánh giá độ tập trung. Tiêu chuẩn chấp nhận của độ tập trung là SD phòng xét nghiệm nhỏ hơn giá trị xác nhận(4). Kết quả bảng 3.2 cho thấy hầu hết các xét nghiệm có SD phòng xét nghiệm thấp hơn giá trị xác nhận. Điều này chứng tỏ độ tập trung của tất cả các xét nghiệm được đánh giá đều đạt tiêu chuẩn cho phép, trừ xét nghiệm Na+ ở mức QC1. Sở dĩ xét nghiệm này có SD phòng xét nghiệm lớn hơn giá trị xác nhận là do các xét nghiệm định lượng điện giải bằng phương pháp điện cực chọn lọc ion gián tiếp đòi hỏi yêu cầu cao trong kỹ thuật xét nghiệm. Tuy nhiên, PXN cần lưu tâm về vấn đề này và cần thực hiện nhiều biện pháp kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt để cải thiện độ tập trung cho xét nghiệm này. Kết quả nghiên cứu này khá tương đồng với nghiên cứu của Glibert B và cộng sự năm 2016 tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu năng phương pháp trên máy phân tích hóa sinh tự động Beckman Coulter AU5800(5). Theo nghiên cứu này, hầu hết các xét nghiệm tiến hành thực nghiệm đều đảm bảo độ tập trung, xét nghiệm Na+ có độ không tập trung cao hơn xác nhận của nhà sản xuất(5). Trên một nghiên cứu khác của Trần MT và cộng sự năm 2016 tiến hành nghiên cứu đánh giá độ lệch và độ không tập trung (imprecision) sử dụng thang sigma trên cũng trên một dòng máy phân tích hóa sinh tự động BeckmanCoulter AU680, kết quả cho thấy xét nghiệm Na+ có độ không tâp trung vượt quá giới hạn cho phép(11). CLSI đưa ra hai hướng dẫn trong xác nhận độ tập trung là EP05 và EP15. Hướng dẫn EP05 xây dựng quy trình thực nghiệm trong 20 ngày liên tiếp phân tích lặp lại 2 mẫu chứng để đánh giá độ tập trung ngắn hạn và độ tập trung dài hạn(3). Trong khi đó hướng dẫn EP15 xây dựng quy trình thực nghiệm chỉ trong 5 ngày liên tiếp phân tích lặp lại 2 mẫu chứng để đánh giá độ tập trung(4,13). Do vậy áp dụng hướng dẫn EP15 của CLSI để đánh giá độ tập trung tại phòng xét nghiệm giúp tiết kiệm được thời gian, kinh phí, nhân lực, vật lực, có thể áp dụng thường quy ở các phòng xét nghiệm với quy mô và nguồn lực khác nhau. Tuy nhiên so với cách đánh giá độ tập trung theo hướng dẫn EP05, áp dụng hướng dẫn EP15 khăn hơn trong việc tính toán thống kê với công thức phức tạp, thực hiện nhiều bước tính toán. Theo nghiên cứu của Vũ Thị Thùy Trang năm 2014 về Thẩm định phương pháp xét nghiệm hóa sinh trên máy hóa sinh tự động Beckman coulter AU2700(12) và nghiên cứu của Tô Thi Vân năm 2015 về Thẩm định phương pháp xét nghiệm hóa sinh trên máy hóa sinh tự động Beckman Coulter AU680 bằng phương pháp sử dụng Sigma(9), việc đánh giá độ tập trung thông qua độ tập trung ngắn hạn và dài hạn đòi hỏi thời gian thử nghiệm dài hơn, đảm bảo độ tin cậy cao của kết quả, các tính toán cũng sẽ đơn giản hơn nhưng sẽ cần kinh phí, nhân lực và vật lực nhiều hơn so với việc áp dụng hướng dẫn EP15(9,12). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 3 * 2018 Nghiên cứu Y học 215 Độ chính xác của phương pháp được đánh giá bằng sử dụng các vật liệu tham chiếu. Trong thực nghiệm này, chúng tôi sử dụng vật liệu ngoại kiểm của Chương trình ngoại kiểm hoá sinh Riquas (Randox). Theo hướng dẫn EP15 của CLSI, chúng tôi tiến hành thực nghiệm đánh giá độ chính xác trong 5 ngày, hai mức vật liệu tham chiếu cho tất cả các thông số nghiên cứu trừ CRP là 3 mức; mỗi mức được phân tích lặp lại 2 lần trong ngày (n=10). Tính giá trị trung bình, SD, SE của trung bình, giới hạn tin cậy trên và dưới. Sử dụng giá trị SD ấn định kết hợp với SE của trung bình tính độ không đảm bảo đo từ đó tính giới hạn xác nhận trên và dưới. Tiêu chuẩn chấp nhận của độ chính xác là giá trị ấn định của mẫu vật liệu tham chiếu nằm trong giới hạn tin cậy và giới hạn xác nhận(13). Kết quả bảng 2 cho thấy giá trị ấn định của các xét nghiệm Cholesterol, Triglycerid, Ure, K+, Cl- đều nằm trong cả hai khoảng giới hạn tin cậy và giới hạn xác nhận ở cả hai mức nồng độ. Tuy nhiên xét nghiệm định lượng Creatinin giá trị ấn định ở mức 1 là 128 µmol/L nằm ngoài giới hạn tin cậy (118,15 – 124,31µmol/L), xét nghiệm Na+ ở hai mức nồng độ 1 và 2 lần lượt là 142,95 và 160,90 mmol/L nằm ngoài giới hạn tin cậy ở cả hai mức nồng độ (mức 1:144,08 – 146,12 và mức 2: 162,39 – 164,01 mmol/L), xét nghiệm CRP mức nồng độ 1 là 22,86 mg/L và mức 3 là 70,36 mg/L nằm ngoài giới hạn tin cậy (mức 1:23,56 – 24,61 và mức 3: 65,88 – 67,97 mg/L). Nhưng khi tính toán giới hạn xác nhận, các xét nghiệm này vẫn nằm trong giới hạn xác nhận. Sở dĩ khoảng giới hạn xác nhận rộng hơn giới hạn tin cậy là vì giới hạn xác nhận bao hàm cả độ không đảm bảo của phép đo. Hướng dẫn EP15 của CLSI cũng đưa ra khuyến cáo cần kết hợp độ không đảm bảo đo của phương pháp với giá trị ấn định bằng việc phối hợp phương sai với các độ không đảm bảo đo từ thực nghiệm, giới hạn xác nhận thu được sẽ rộng hơn giới hạn tin cậy. Quy trình đo lường bao gồm nhiều bước, nhiều giai đoạn. Nếu hệ thống đo lường đủ nhạy, các phép đo lặp lại trên cùng một mẫu cũng luôn cho các giá trị khác nhau ngay cả khi điều kiện thực hiện giống nhau(8). Như vậy, việc đo lặp lại không cho một giá trị duy nhất, do đó tồn tại một độ không đảm bảo về giá trị thực của mẫu được đo. Việc kết hợp độ không đảm bảo đo sẽ đưa ra khoảng giới hạn chấp nhận rộng hơn. Như vậy tất cả các phương pháp định lượng trên máy AU5800 đều được xác nhận độ chính xác. Hướng dẫn EP15 cũng cung cấp quy trình đánh giá độ chính xác sử dụng mẫu bệnh phẩm cho việc xác nhận một phương pháp mới hay một phương pháp được nâng cấp(13). Bên cạnh EP15, CLSI còn đưa ra hướng dẫn EP09 xác nhận độ chính xác của phương pháp xét nghiệm. EP09 phát triển quy trình thực nghiệm phân tích tối thiểu 40 mẫu bệnh phẩm lặp lại hai lần bằng hai phương pháp (phương pháp xác nhận và phương pháp tham chiếu) trong ít nhất 5 ngày(2). So với EP09 về xác nhận độ chính xác, EP15 thuận lợi hơn cả về chi phí, thời gian, nhân lực lẫn việc tính toán, xử lý kết quả đều rất đơn giản, nhanh chóng mà vẫn đảm bảo tính tin cậy. Do vậy việc áp dụng hướng dẫn EP15 của CLSI so với các hướng dẫn khác như EP05 và EP09 trong xác nhận độ chính xác, độ tập trung nên được thực hiện phổ biến trong các phòng xét nghiệm. KẾT LUẬN Áp dụng hướng dẫn EP15 của CLSI, các xét nghiệm cholesterol, triglycerid, urê, creatinin, CRP, Na+, K+, Cl- trên máy AU5800 có độ tập trung và độ chính xác đúng như công bố của nhà sản xuất. Hướng dẫn EP15 của CLSI là một cách tiếp cận đơn giản và khả thi, nên được khuyến cáo cho các phòng xét nghiệm trong xác nhận giá trị sử dụng của phương pháp xét nghiệm. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Catalogue Beckman Coulter AU5800 Clinical Chemistry System (2015). Beckman Coulter Inc. 2. Clinical Laboratory Standard Institute (2013). Measurement procedure comparison and bias estimation using patient samples; approved guideline, 3rd edition. CLSI EP09- A3, 33(11). 3. Clinical Laboratory Standard Institute (2014). Evaluation of Precision of Quantitative Measurement Procedures; approved guideline, 3rd Edition. CLSI document EP05-A3, 34(13). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 3 * 2018 216 4. Clinical Laboratory Standard Institute (2014). User verification of Precision and Estimation of Bias; approved guidline, 3rd edition. CLSI document EP15-A3, 34(12). 5. Glibert B, Bourleaux V, Peeters R, et al (2016). Analytical Performance Verification of the Beckman Coulter AU5800 Clinical Chemistry Analyser. Against Recognized Quality Specifications Reveals Relevance of Method Harmonization. Clin Lab, 62(1-2): 57-72. 6. International Organization for Standardization (2012). Medical laboratories: Particular requirements for quality and competence. ISO 15189. International Organization for Standardization (ISO), Geneva. 7. Linnet K, Boyd JC (2006). Selection and analytical evaluation of methods – with statistical techniques. In: Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, ediyors. Tietz textbook of clinical chemistry. 4thed. Philadelphia: Sauders. 8. Technical Guide 4 (2013): A Guide on Measurement Uncertainty in Medical Testing. The Singapore Accreditation Council. 9. Tô Thi Vân (2015). Thẩm định phương pháp xét nghiệm hóa sinh trên máy hóa sinh tự động Beckman Coulter AU680 bằng phương pháp sử dụng Sigma, Khóa luận tốt nghiệp. Trường Đại học Y Hà Nội. 10. Trần Cao Sơn và cs (2010). Thẩm định phương pháp trong phân tích hóa học và vi sinh vật. Nhà xuất bản Khoa học và Kĩ thuật Hà Nội. 11. Tran MT, Hoang K, Greaves RF (2016). Practical application of biological variation and Sigma metrics quality models to evaluate 20 chemistry analytes on the Beckman Coulter AU680. Clin Biochemistry, 49(16-17): 1259 – 1266. 12. Vũ Thị Thùy Trang (2014). Thẩm định các phương pháp xét nghiệm hóa sinh trên máy hóa sinh tự động Beckman Couter AU2700, Khóa luận tốt nghiệp. Trường Đại học Y Hà Nội. 13. Westgard JO (2008). Basic Method Validation, 3rd Edition. Westgard QC, 19: 221 – 240. Ngày nhận bài báo: 17/12/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 09/02/2018 Ngày bài được đăng: 10/05/2018