Ðánh giá hiệu quả của phác đồ 4 thuốc có Bismuth và tác động của kiểu gen Cyp2c19 trong tiệt trừ Helicobacter Pylori đã thất bại điều trị trước đó

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018 98 ÐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ 4 THUỐC CÓ BISMUTH VÀ TÁC ĐỘNG CỦA KIỂU GEN CYP2C19 TRONG TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI ĐÃ THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ TRƯỚC ĐÓ Hồ Tấn Phát*, Trần Nhựt Thị Ánh Phượng*, Tống Phương Hoa***, Bùi Hữu Hoàng**, Vũ Thị Kim Thanh*, Mã Phước Nguyên*, Trần Thị Diễm Trang*, Nguyễn Văn Ái*, Nguyễn Huyền Châu*, Trần Thị Kim Ngân*,Lê Thị Ngọc Hân****, Nguyễn Thị Hồng Điệp***** TÓM TẮT Ðặt vấn đề: Nhiễm Helicobacter pylori là nguyên nhân quan trọng của loét dạ dày tá tràng và ung thý dạ dày. Tiệt trừ Helicobacter pylori vẫn còn là thử thách với các nhà lâm sàng vì xuất độ gia tăng của những chủng Helicobater pylori đề kháng với các kháng sinh thường dùng. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với mục tiêu đánh giá hiệu quả của phác đồ 4 thuốc có Bismuth trong điều trị Helicobacter pylori đã thất bại với các phác đồ trýớc đó, khảo sát tác dụng phụ của phác đồ và sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, phân tích sự phân bố và tác động của kiểu gen CYP2C19 đến hiệu quả tiệt trừ Helicobacter pylori. Ðối tượng và phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang tiến cứu được thực hiện tại bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 12/2016 đến tháng 5/2017, gồm 97 bệnh nhân đã thất bại tiệt trừ Helicobacter pylori trước đó. Bệnh nhân được điều trị với phác đồ 4 thuốc có Bismuth trong 14 ngày. Thử nghiệm urease nhanh hoặc thử nghiệm hơi thở được sử dụng để đánh giá kết quả điều trị. Ghi nhận tỷ lệ điều trị thành công, sự tuân trị, tác dụng phụ của phác đồ và kiểu gen CYP2C19. Kết quả: 92 bệnh nhân được điều trị khỏi Helicobacter pylori (tỷ lệ thành công là 95,8%). Tác dụng phụ của phác đồ gặp ở 77,3% trýờng hợp (75/97), trong đó tác dụng phụ nhẹ là thường gặp nhất (55,7%). Tuân trị tốt chiếm tỷ lệ 93,8% (91/97). Về kiểu gen CYP2C19, tỷ lệ PM, IM và EM tương ứng là 9,3%, 41, 7% và 47%. Trong số 4 bệnh nhân thất bại với phác đồ 4 thuốc có Bismuth, 2 bệnh nhân là EM và 2 bệnh nhân là IM, không có trường hợp PM nào được ghi nhận. Kết luận: Cho đến ngày nay, phác đồ 4 thuốc có Bismuth vẫn còn hiệu quả trong tiệt trừ Helicobacter pylori đã thất bại điều trị trước đó. Ngoài ra, người ta cũng đã ghi nhận có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tiệt trừ Helicobacter pylori ở các kiểu gen CYP2C19 khác nhau. Vì thế, nên xác định kiểu gen CYP2C19 trước khi bắt đầu điều trị nhiễm Helicobacter pylori. Từ khóa: Tiệt trừ Hp, thất bại điều trị trước đó, phác đồ 4 thuốc có Bismuth, kiểu gen CYP2C19. ABSTRACT INVESTIGATING THE EFFICACY OF BISMUTH QUADRUPLE THERAPY AND CYP2C19 POLYMORPHISM’S INFLUENCE ON ERADICATION OF HELICOBACTER PYLORI AFTER PREVIOUS TREATMENT FAILURE Ho Tan Phat, Tran Nhut Thi Anh Phuong, Tong Phuong Hoa, Bui Huu Hoang,Vu Thi Kim Thanh, Ma Phuoc Nguyen, Tran Thi Diem Trang, Nguyen Van Ai, Nguyen Huyen Chau, Tran Thi Kim Ngan, Le Thi Ngoc Han, Nguyen Thi Hong Diep * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 22 - No 5- 2018: 98 – 104 *Khoa Nội Tiêu hóa BV Chợ Rẫy, **Ðại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, ***BV Đa khoa tỉnh Ðak Lak **** Khoa Điều trị theo yêu cầu (trại 6), bệnh viện Chợ Rẫy, ***** Phòng Kỹ năng lâm sàng BV Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BS. Trần Nhựt Thị Ánh Phượng, ÐT: 0913814214, Email: anhphuongtran2002@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018 99 Background: Helicobacter pylori infection is an important cause of peptic ulcer diseases and gastric cancer. Treatment of Helicobacter pylori infection remains a challenge for the medical community because of the increasing prevalence of bacterial strains that are resistant to the most commonly used antimicrobials. Our aims are to access the efficacy of Bismuth quadruple therapy in treatment of Helicobacter pylori resistant to primary eradication, investigate side effects of the regimen as well as patient’s compliance, analyze distribution of CYP2C19 polymorphism and its influence on the Helicobacter pylori eradication rate. Methods: From December 2016 to May 2017, a prospective cross-sectional study was performed at Cho ray hospital. 97 patients who experienced previous treatment failure in Helicobacter pylori eradication were included. Bismuth quadruple therapy was given for 14 days. A rapid urease test or urease breath test was accepted to confirm cure of Helicobacter pylori infection after treatment. The eradication rate, drug compliance, side effects, and CYP2C19 genotypes of each patient were evaluated. Results: Cure of Helicobacter pylori was achieved in 92 patients (eradication rate was 95.8%). The number of patients having side effects was 77.3% (75/97) in which minor side effects were most frequent (55.7%). The good compliance was 93.8% (91/97). For analysis of CYP2C19 genotypes, the proportion of PM, IM, EM were 9.3%, 41.7% and 49%, respectively. Among 4 patients who failed to Bismuth quadruple therapy, there were 2 patients with EM and 2 others with IM, no one with PM was recognized. Conclusions: Nowadays, Bismuth quadruple therapy is still effective in curing Helicobacter pylori infection resistant to primary eradication. Besides, it is noticed that there was a significant difference in the Helicobacter pylori eradication rates among various CYP2C19 genotypes. Therefore, it should be performed examination of CYP2C19 genotypes before starting Helicobacter pylori eradication. Keywords: Hp eradication, previous treatment failure, Bismuth quadruple therapy, CYP2C19 genotypes. ĐẶT VẤN ĐỀ Helicobacter pylori (Hp) là nguyên nhân phổ biến nhất gây viêm loét dạ dày tá tràng, và là yếu tố nguy cơ số một gây ung thư dạ dày. Do đó tiệt trừ Helicobacter pylori đóng vai trò quan trọng, nhằm giảm nguy cơ ung thư dạ dày, nâng cao chất lượng cuộc sống, giảm gánh nặng cho gia đình và xã hội(11). Tuy nhiên, các phác đồ tiệt trừ Helicobacter pylori 3 thuốc cổ điển hiện nay có tỷ lệ thành công thấp(3), theo nghiên cứu của Nguyễn Thúy Vinh và cộng sự năm 2004 tại Hà Nội là 55%(7), Bùi Hữu Hoàng và cộng sự năm 2010 tại TP.HCM là 62,5%(1). Nhiều đồng thuận trong nước và thế giới trong đó có đồng thuận Maastricht V(9) và Hội Khoa học Tiêu hóa Việt Nam đã khuyến cáo phác đồ 4 thuốc có Bismuth là một trong các phác đồ có hiệu quả ở những bệnh nhân nhiễm Helicobacter pylori đã thất bại điều trị với những phác ðồ 3 thuốc trýớc đó. Phác đồ này đã được nghiên cứu và áp dụng nhiều nơi trên thế giới cho kết quả tiệt trừ cao. Tuy nhiên, ở nước ta còn ít nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ 4 thuốc có Bismuth và tác động của kiểu gen CYP2C19 trong tiệt trừ Helicobacter pylori đã thất bại điều trị trước đó, vì thế chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài này nhằm 3 mục tiêu: 1. Đánh giá hiệu quả tiệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ 4 thuốc có Bismuth ở bệnh nhân viêm loét dạ dày - tá tràng do nhiễm Hp đã thất bại điều trị với các phác đồ trước đó. 2. Đánh giá các tác dụng phụ của thuốc và mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân với phác đồ điều trị. 3. Khảo sát phân bố của kiểu gen CYP2C19 và đánh giá tác động của kiểu gen CYP2C19 đến hiệu quả tiệt trừ Helicobacter pylori. ÐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn bệnh Trên 18 tuổi. Đã thất bại điều trị tiệt trừ H. pylori không Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018 100 quá hai lần trong vòng 6 tháng gần đây nhưng chưa được điều trị bằng phác đồ 4 thuốc có Bismuth, được xác định còn Hp dựa vào ít nhất 1 trong 2 thử nghiệm: test urease nhanh dương tính, thử nghiệm hơi thở dương tính. Không sử dụng kháng sinh, thuốc kháng tiết acid, thuốc chứa Bismuth trong vòng 1 tháng trước khi tham gia nghiên cứu. Đồng ý tham gia nghiên cứu và tuân thủ điều trị. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với một trong các thuốc của phác đồ điều trị (Tetracycline, Metronidazole, Bismuth). Bệnh nhân có thai, cho con bú. Bệnh nhân đang mắc bệnh khác hoặc đang điều trị bệnh khác kèm theo. Phương pháp thu thập số liệu Chọn bệnh nhân đưa vào nghiên cứu Tiến hành điều trị bằng phác đồ 4 thuốc có Bismuth Esomeprazole (Nexium 20 mg) 1 viên x 2 lần/ngày, uống trước ăn 30 phút x 14 ngày. Bismuth (Trymo 120 mg) 1 viên x 4 lần/ngày, uống trước ăn 30 phút x 14 ngày. Metronidazole (Metronidazole 250 mg) 1 viên x 4 lần/ngày, uống sau ăn x 14 ngày. Tetracycline (Tetracycline 500 mg) 1 viên x 4 lần/ ngày, uống sau ăn x 14 ngày. Ghi nhận tác dụng phụ của thuốc và mức độ tuân thủ của bệnh nhân với phác đồ điều trị Ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân hoàn thành điều trị, và ghi nhận các tác dụng phụ của thuốc. Tất cả bệnh nhân đều được cung cấp thông tin và tư vấn trong suốt thời gian điều trị qua điện thoại và được hẹn tái khám sau 2 tuần để đánh giá các tác dụng phụ và mức độ tuân thủ của bệnh nhân với phác đồ điều trị. Các tác dụng phụ của thuốc là những triệu chứng xuất hiện trong quá trình sử dụng thuốc, giảm hoặc hết khi ngưng sử dụng thuốc, bao gồm: mệt mỏi, đau đầu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, chán ăn, đau bụng, nổi ban, tiêu phân đen, vị kim loại, triệu chứng khác. Các tác dụng phụ được đánh giá theo các mức độ: Không: không có triệu chứng khó chịu nào. Nhẹ: có < 3 triệu chứng, xuất hiện < 3 lần/tuần, không ảnh hưởng đến sinh hoạt. Trung bình: có 3 triệu chứng, xuất hiện ≥ 3 lần/ tuần, bắt đầu ảnh hưởng ít đến sinh hoạt và công việc nhưng vẫn hoàn thành điều trị. Nặng: có ≥ 4 triệu chứng, xuất hiện liên tục ảnh hưởng đến sinh hoạt, hạn chế khả năng làm việc, hoặc bệnh nhân không thể tiếp tục điều trị vì các ảnh hưởng này. Đánh giá mức độ tuân thủ của bệnh nhân với phác đồ điều trị: Tốt: sử dụng thuốc đúng theo các hướng dẫn trong toa thuốc. Trung bình: không uống thuốc 1 - 2 cữ/tuần, hoặc uống không đúng thời gian, hoặc bỏ thuốc 1 - 2 ngày vì tác dụng phụ của thuốc. Kém: sử dụng thuốc tùy tiện, không đủ liều, không đủ thời gian, tự ý ngưng thuốc vì không chịu đựng được tác dụng phụ của thuốc. Thu thập, đánh giá kết quả tiệt trừ Helicobacter pylori Ghi nhận kết quả tiệt trừ Helicobacter pylori sau khi ngưng hoàn toàn điều trị sau 4 tuần dựa vào thử nghiệm hơi thở hoặc test urease nhanh. Ghi nhận đặc điểm kiểu gen CYP2C19 ở các bệnh nhân. Phương pháp nghiên cứu Cắt ngang tiến cứu, cỡ mẫu ít nhất 62 bệnh nhân, được thực hiện tại bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 12/2016 đến tháng 05/2017. Phương pháp phân tích số liệu Số liệu được phân tích bằng phần mềm SPSS 16.0 Các biến định tính được trình bày dưới dạng tỷ lệ phần trăm. Các biến định lượng có phân phối chuẩn được trình bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn. Biến định lượng không có phân phối chuẩn được trình bày dưới dạng trung vị (khoảng tứ vị). Kiểm định mối tương quan giữa các biến định tính bằng phép kiểm Chi bình phương Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018 101 Kiểm định sự khác biệt giữa 2 nhóm là biến định lượng có phân phối chuẩn bằng phép kiểm t. Kiểm định sự khác biệt giữa 2 nhóm là biến định lượng không có phân phối chuẩn bằng phép kiểm Mann-Whitney U. Sự khác biệt được xem là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05, với khoảng tin cậy 95%. KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu: Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu. Giới tính Tổng Nam Nữ Số bệnh nhân 31 66 97 Tỷ lệ % 38 62 100 Tuổi 39 ± 14 46 ± 13 44 ± 13 Nữ chiếm tỷ lệ cao hơn nam, và có tuổi trung bình cao hơn nam. Tác dụng phụ Mức độ tác dụng phụ Bảng 2: Mức độ tác dụng phụ Không Nhẹ Trung bình Nặng Tổng Số bệnh nhân 22 54 18 3 97 Tỷ lệ % 22,7 55,7 18,5 3,1 100 Tác dụng phụ nhẹ chiếm tỷ lệ cao nhất, tác dụng phụ nặng chiếm tỷ lệ thấp nhất. Các tác dụng phụ thường gặp Bảng 3: Các tác dụng phụ thường gặp Tác dụng phụ Tỷ lệ % Tác dụng phụ Tỷ lệ % Buồn nôn, nôn 36 Đau bụng 8 Tiêu phân đen 33 Vị kim loại 8 Mệt mỏi 32 Triệu chứng tiêu hóa khác (đắng miệng, mót đại tiện) 5 Chán ăn 14 Đau đầu 9 Táo bón 4 Tiêu chảy 9 Nổi ban 2 Buồn nôn, nôn là tác dụng phụ thường gặp nhất, kế đó là tiêu phân đen, mệt mỏi. Nổi ban là tác dụng phụ ít gặp nhất. Liên quan tác dụng phụ và giới tính Tỷ lệ nữ giới bị tác dụng phụ bởi thuốc nhiều hơn nam giới, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,03. Mức độ tác dụng phụ của thuốc trên nữ giới nặng hơn nam giới, tuy nhiên sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê (p = 0,09) trong phạm vi nghiên cứu này. Bảng 4: Liên quan tác dụng phụ và giới tính. Giới tính P Nữ Nam Tác dụng phụ của thuốc (N=97) Có 55 (83,3) 20 (64,5) 0,03 Không 11 (16,7) 11 (35,5) Mức độ tác dụng phụ (N=97) Không 11 (16,7) 11 (35,5) 0,09 Nhẹ 38 (57,6) 16 (51,6) Trung bình 14 (21,2) 4 (12,9) Nặng 3 (4,5) 0 Mức độ tuân thủ điều trị Bảng 5: Mức độ tuân thủ điều trị Mức độ tuân thủ điều trị Tổng cộng Tốt Trung bình Kém Số bệnh nhân 91 4 2 97 Tỷ lệ % 93,8 4,1 2,1 100 Mức độ tuân thủ điều trị tốt chiếm tỷ lệ cao nhất. Mức độ tuân thủ kém chiếm tỷ lệ thấp nhất. Phân bố kiểu gen CYP2C19 Bảng 6: Phân bố kiểu gen CYP2C19 Kiểu gen P PM IM EM Số bệnh nhân (N= 96) 9 (9,3) 40 (41,7) 47 (49) Nam (N = 31) 4 (12,9) 15 (48,4) 12 (38,7) 0,35 Nữ (N = 65) 5 (7,7) 25 (38,5) 35 (53,8) Kiểu gen EM chiếm tỷ lệ cao nhất, kế đến là kiểu gen IM, kiểu gen PM chiếm tỷ lệ thấp nhất. Không có sự khác biệt về phân bố kiểu gen CYP2C19 ở nam và nữ. Kết quả điều trị và các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị Bảng 7: Kết quả điều trị và các yếu tố liên quan đền kết quả điều trị Biến số (N = 96) Hiệu quả điều trị P Hết Hp N = 92 Còn Hp N =4 95,8% 4,2% CYP2C19 EM 45 (48,9) 2 (50) 0,66 IM 38 (41,3) 2 (50) PM 9 (9,8) 0 Tuân thủ điều trị Tốt 87 (94,6) 4 (100) 0,8 Trung bình 4 (4,3) 0 Kém 1 (1,1) 0 Tác dụng phụ của thuốc Có 72 (78,3) 2 (50) 0,22 Không 20 (21,7) 2 (50) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018 102 Đa số trường hợp điều trị khỏi. Có 4 bệnh nhân còn Hp và tất các bệnh nhân này đều được đánh giá tuân thủ điều trị tốt, tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê trong phạm vi nghiên cứu này. 4 bệnh nhân này không ai có kiểu gen CYP2C19-PM. BÀN LUẬN Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu Giới tính Phần lớn báo cáo trên thế giới cho thấy không có sự khác nhau đáng kể về tỷ lệ nhiễm Hp giữa nam và nữ ở người lớn và cả trẻ em(5). Trong nghiên cứu của S. Miehlke(6), tỷ lệ nữ/nam là 23/20. Jun Wong Chung(4), nam chiếm tỷ lệ cao hơn nữ (59,2% so với 40,8%). Ở Việt Nam, nghiên cứu của Trần Thiện Trung(12), tỷ lệ nữ/ nam là 2,4/ 1. Nguyễn Thúy Vinh(7) nghiên cứu gồm 25 nữ và 51 nam. TT Bình(13) nghiên cứu gồm 56 nữ và 47 nam. Nghiên cứu của chúng tôi gồm 97 bệnh nhân trong đó có 66 nữ, 31 nam. Tỷ lệ nữ/nam khoảng 2,1/1. Tuổi Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy không có sự liên quan đáng kể giữa nhiễm Hp và tuổi ở người lớn(5). Ở Việt Nam, tỷ lệ nhiễm Hp gia tăng theo tuổi, và thường gặp ở lứa tuổi 30 với tỷ lệ hơn 70%(13). Trong nghiên cứu của Miehlke(6), tuổi trung vị của bệnh nhân là 51 (24 - 75). Jun Wong Chung(4), bệnh nhân có tuổi trung bình là 54,8 ± 11,1. Trần Thiện Trung(12), bệnh nhân có độ tuổi từ 15 - 61, tuổi trung bình là 41 ± 14. Nguyễn Thúy Vinh(7), bệnh nhân tuổi từ 20 - 78, trung bình 52,9 ± 12,4. TT Bình(13), nam có độ tuổi từ 19 - 83, tuổi trung bình là 47,3 ± 13,7, nữ có độ tuổi từ 14 - 66, tuổi trung bình là 42,3 ± 9,6. Cũng như các nghiên cứu khác, bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi đa phần là ở tuổi trung niên, độ tuổi của bệnh nhân từ 18 - 81, tuổi trung bình là 44 ± 13, trong đó tuổi của nữ từ 21 - 71, tuổi trung bình là 46 ± 13, còn nam có độ tuổi từ 18 - 81, tuổi trung bình là 39 ± 14. Tác dụng phụ của phác đồ và sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân Tác dụng phụ của phác đồ Katelaris PH et al, Perri F et al(10) ghi nhận tác dụng phụ nhẹ xảy ra ở khoảng 1/2 số bệnh nhân trong 1 tuần điều trị. Jun Wong Chung et al(4) tác dụng phụ thường gặp là buồn nôn (46,5%), nhức đầu (48,5%), mệt mỏi (48,5%), vị kim loại (38,6%), và tiêu chảy (34,7%), nổi ban ở da (23,8%), tác dụng phụ nặng xảy ra 21,8% (22/101). Miehlke et al.(6), các tác dụng phụ thường gặp nhất là nhức đầu, buồn nôn, nôn, vác dụng phụ tự giới hạn sau khi hoàn tất điều trị. Trần Thiện Trung(12), 17/25 bệnh nhân có tác dụng phụ, trong đó có 14 trường hợp nhẹ và 3 trường hợp trung bình. Tác dụng phụ thường gặp là buồn nôn (11/17), nhức đầu (9/17), chán ăn (6/17), khó ngủ 3/17), chóng mặt (2/17), và nổi rash (1/17). Các tác dụng phụ phần lớn không ảnh hưởng nhiều đến việc điều trị. Nguyễn Thúy Vinh(7), 53,3% (24/45) trường hợp không có tác dụng phụ và 46,7% (21/45) trường hợp có tác dụng phụ bao gồm: buồn nôn (9/21), mệt mỏi (6/21), chán ăn (2/21), đau đầu (2/21), nổi mẩn đỏ (1/21), tiêu chảy (1/21). Nghiên cứu của chúng tôi không có tác dụng phụ là 22,7% (22/97) và có tác dụng phụ 77,3% (75/97). Tác dụng phụ nhẹ tỷ lệ cao nhất 55,7% (54/97), tác dụng phụ trung bình chiếm 18,5% (18/97), tác dụng phụ nặng chiếm 3,1% (3/97). Tác dụng phụ gồm: nôn, buồn nôn 37,1% (36/97), tiêu phân đen 34% (33/97), mệt mỏi 33% (32/97), chán ăn 14,4% (14/97), tiêu chảy 9,3% (9/97), đau đầu 9,3% (9/97), đau bụng 8,2% (8/97), vị kim loại 8,2% (8/97), các triệu chứng tiêu hóa khác (đắng miệng, mót đại tiện) 5,2% (5/97), táo bón 4,1% (4/97), nổi ban 2,1% (2/97). Nữ bị tác dụng phụ nhiều hơn nam (83,3% so với 64,5%). Sự tuân thủ điều trị Jun Wong Chung(4) ghi nhận tác dụng phụ nặng xảy ra 21,8% (22/101), trong đó 9 bệnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018 103 nhân phải ngừng điều trị vì không thể dung nạp được tác dụng phụ của phác đồ. Tỷ lệ tuân thủ điều trị là 79,2% (80/101).Theo Miehlke(6) các tác dụng phụ thường tự giới hạn sau khi kết thúc điều trị, có 3/42 bệnh nhân (7,1%) không hoàn thành điều trị do tác dụng phụ của phác đồ. Trần Thiện Trung và cộng sự(12) ghi nhận tác dụng phụ phần lớn không ảnh hưởng nhiều đến kết quả điều trị. Có 2/26 bệnh nhân không tuân thủ điều trị. Theo Nguyễn Thúy Vinh(7) thì sự tuân trị của phác đồ là 84,4% (38/45). Nghiên cứu của chúng tôi có 91/97 (93,8%) bệnh nhân tuân thủ tốt với phác đồ điều trị, 4/97 (4,1%) tuân trị mức độ trung bình, và có 2/97 (2,1%) tuân trị kém. Đa số bệnh nhân hoàn thành điều trị, 1 trường hợp bị tác dụng phụ nặng do dị ứng thuốc nên không thể tiếp tục điều trị được. Kết quả điều trị Yêu cầu của phác đồ điều trị là phải đạt được hiệu quả tiệt trừ Hp trên 80%. Tỷ lệ tiệt trừ thành công HP trong nghiên cứu của Jun Wong Chung(4) là 96,2%. Miehlke(6) là 92,1%. Điều trị thành công theo Trần Thiện Trung (12) là 95,7%, Nguyễn Thúy Vinh(7) là 86,7%. Nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ thất bại là 4,2% (4/96), thành công là 95,8%, (92/96) đạt yêu cầu của phác đồ tiệt trừ Hp. Phân bố kiểu gen CYP2C19 và ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 đến tiệt trừ Hp Kiểu gen của CYP2C19 được phân thành 3 nhóm: chuyển hóa nhanh (EM), chuyển hóa trung gian (IM), và chuyển hóa chậm (PM). EM được kèm với tăng hoạt tính men, làm tăng tỷ lệ PPI được chuyển hóa. Hp không thể được tiêu diệt ở EM do pH dạ dày không đủ cao và hoạt tính sinh học của kháng sinh ở nồng độ thấp(8). Tỷ lệ các kiểu gen CYP2C19 khác nhau ở các chủng tộc khác nhau. Khoảng 2 - 6% người da trắng và 1% người Mỹ gốc Phi có PM, nhưng có đến hơn 14% người châu Á mang PM. Xuất độ EM vào khoảng 70% ở người da trắng nhưng chỉ 30 - 40% ở người châu Á(2). Yamada S(14) nghiên cứu trên 121 người Trung Quốc, 96 người Nhật Bản, 121 người Thái Lan và 90 người Việt Nam đã ghi nhận phân bố kiểu gen CYP2C19 như sau: ở người Trung Quốc tỷ lệ EM là 26,4%, IM 49,6%, PM 24%, ở người Nhật Bản tỷ lệ EM là 36,5%, IM 45,8%, PM 17,7%, ở người Thái Lan tỷ lệ EM là 37,2%, IM 47,1%, PM 15,7%, ở người Việt Nam tỷ lệ EM là 40%, IM 40%, EM 20%. Không có sự khác biệt đáng kể (p > 0,05) về phân bố kiểu gen CYP2C19 ở 4 quốc gia này. Nhóm bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ PM là 9,3% (9/96), IM là 41,7% (40/96), và EM là 49% (47/96). Tỷ lệ PM trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn và tỷ lệ EM của chúng tôi hơi cao hơn so với tỷ lệ PM, EM được ghi nhận ở người châu Á và ở Việt Nam theo nghiên cứu của Yamada S. Điều này có lẽ do mẫu nghiên cứu của Yamada S. và của các nghiên cứu khác là những người dân bình thường, trong khi mẫu nghiên cứu của chúng tôi chỉ gồm những bệnh nhân đã thất bại tiệt trừ Hp trước đó. Tỷ lệ PM thấp, EM cao ở mẫu nghiên cứu của chúng tôi gợi ý do PM chuyển hóa PPI chậm nên góp phần hữu ích trong thành công của điều trị tiệt trừ Hp trước đó, còn EM do chuyển hóa PPI nhanh nên làm cho hiệu quả điều trị tiệt trừ Hp kém hơn. Điều này cũng được thấy ở nhóm bệnh nhân thất bại điều trị với phác đồ 4 thuốc có Bismuth trong nghiên cứu của chúng tôi gồm 2 trường hợp IM và 2 trường hợp EM, đặc biệt là không có trường hợp PM nào được ghi nhận. KẾT LUẬN Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy phác đồ 4 thuốc có Bismuth có hiệu quả tiệt trừ Hp cao (95,8%), tác dụng phụ đa phần chỉ ở mức độ nhẹ và đa số bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt (93,8%). Kiểu gen CYP2C19 ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu thường gặp là EM (49%) và IM (41,7%), đặc biệt không có kiểu gen PM ở nhóm bệnh nhân thất bại điều trị. Kiểu gen CYP2C19 có ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018 104 vì vậy nên xác định kiểu gen CYP2C19 trước điều trị vì có thể giúp tối ưu hóa liều lượng PPI để đạt được kết quả điều trị tốt hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bùi Hữu Hoàng và cs (2011), “Hiệu quả của phác đồ nối tiếp trong điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng”, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15(1): 303 - 307. 2. Chao-Hung Kuo, Chien-Yu Lu, Hsiang-Yao Shih et al (2014), “CYP2C19 polymorphism inflences Helicobacter pylori eradication”, World J Gastroenterol, 20(43): 16029-16036. 3. Đinh Cao Minh, Bùi Hữu Hoàng (2014), “Đánh giá đề kháng kháng sinh của Helicobacter pylori trên bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng đã điều trị tiệt trừ thất bại”, Tạp chí Khoa học Tiêu Hóa Việt Nam, IX (37): 2358-2366. 4. Jun Wong Chung, et al (2011), “Second-line Helicobacter pylori eradication: A Randomized Comparison of 1-week or 2-week Bismuth - containing Quadruple therapy”, Helicobacter, 16: 286 - 294. 5. Leonardo H. Eusebi, Rocco M. Zagari, Franco Bazzoli (2014), “Epidemiology of Helicobacter pylori infection”, Helicobacter, 19 (suppl. 1): 1-5. 6. Miehlke Stephan, Kirsch Christian, et al. (2003), “A prospective, Randomized Study of Quadruple Therapy and High-Dose Dual Therapy for Treatment of Helicobacter Pylori Resistant to Both Metronidazole and Clarithromycin”, Helicobacter 8(4): 310 - 319. 7. Nguyễn Thúy Vinh (2011), “ Nghiên cứu hiệu quả điều trị diệt Helicobacter pylori lần hai của phác đồ EAC và EBMT”, Y học Thực hành, 760(4): 23 - 26. 8. Ormeci A., Emrence Z., Baran B. et al, (2016), “Can Helicobacter pylori be eradicated with high-dose proton pump inhibitor in extensive metabolizers with the CYP2C19 genotypic polymorphism?”, European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 20: 1795-1797. 9. P Malfertheiner, F Megraud, C A O’Morain, et al. (2016), “Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht V/Florence Consensus Report”, Gut 66:6 - 30. 10. Perri F, Festa V, Merla A, et al. (2003), “Randomized study of different ‘second-line’ therapies for Helicobacter pylori infection after failure of ‘standard Maastricht tripple therapy’, Aliment Pharmacol Ther, 18: 815-20. 11. Quách Trọng Đức, Lê Minh Huy, Nguyễn Thúy Oanh, Nguyễn Sào Trung (2012), “Xác định bệnh nhân nguy cơ cao bị ung thư dạ dày trên nội soi: Ai cần sinh thiết hệ thống và nên sinh thiết ở vị trí nào ?”, Tạp chí khoa học Tiêu hóa Việt Nam, 7(29):1875 - 1882. 12. Trần Thiện Trung, Quách Trọng Đức và cs (2009), “Hiệu quả của phác đồ EAL và EBMT trong tiệt trừ Helicobacter pylori sau điều trị thất bại lần đầu”, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 13(1): 11 - 17. 13. TT Binh, et al (2013), “The incidence of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori in Vietnam”, J Clin Gastroenterol, 47(3): 233 - 238. 14. Yamada S., Onda M., Kato S., et al. (2001), “Genetic differences in CYP2C19 single nucleotide polymorphisms among four Asian populations”, J Gastroenterol, 36: 669 - 672. Ngày nhận bài báo: 10/05/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/06/2018 Ngày bài báo được đăng: 20/07/2018