32-nc1078 giá trị nồng độ của asymmetric dimethylarginine và mối liên quan với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 204 32-nc1078 GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ CỦA ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Trần Hồ Trúc Quỳnh*, Lê Đình Thanh**, Võ Thành Toàn***, Vũ Quang Huy**** TÓM TẮT Mục tiêu: Nhằm xác định nồng độ Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (VKDT) so với nhóm người không có bệnh VKDT. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ ADMA với một số yếu tố nguy cơ tim mạch (YTNCTM) ở nhóm bệnh nhân VKDT. Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu: Là nghiên cứu cắt ngang có đối chứng. Chọn 20 mẫu huyết tương bệnh nhân VKDT và 20 mẫu huyết tương nhóm người không bệnh VKDT làm nhóm chứng. Thu thập thông tin bệnh nhân và các thông số khác. Tiến hành đo nồng độ ADMA bằng phương pháp hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme (ELISA). Kết quả: Giá trị nồng độ của ADMA trung bình ở nhóm bệnh nhân VKDT cao hơn so với nhóm chứng. Có mối tương quan thuận giữa nồng độ ADMA với nồng độ RF (Rheumatoid factor) và mối tương quan nghịch giữa nồng độ ADMA với nồng độ HDL-C. Kết luận: Nồng độ ADMA được định lượng ở bệnh nhân VKDT giúp phát hiện sớm nguy cơ tim mạch và góp phần làm giảm tỉ lệ bệnh nhân tử vong. Từ khóa: viêm khớp dạng thấp ABSTRACT CONCENTRATION VALUE OF ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE AND RELATIONSHIP WITH CARDIOVASCULAR RISK FACTORS IN RHEUMATOID ARTHRITIS Tran Ho Truc Quynh, Le Dinh Thanh, Vo Thanh Toan, Vu Quang Huy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 3 - 2019: 204 – 207 Ojectives: To determine the concentration of Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) in patients with rheumatoid arthritis (RA) compared to the group of people without rheumatoid arthritis. Investigation of the relationship between ADMA concentration and cardiovascular risk factors in rheumatoid patients. Marterials and methods: This is a controlled cross-sectional study. Select 20 plasma samples of rheumatoid patients and 20 plasma samples of non-rheumatoid patients as control groups. Collect patient information and other parameters. Plasma ADMA levels were determined by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Results: The average concentration of ADMA in patients with rheumatoid arthritis was higher than in the control group. There is a positive correlation between ADMA concentration and RF (Rheumatoid factor) concentration and an inverse correlation between ADMA concentration and HDL-C concentration. Conclusion: Quantitative ADMA concentrations in patients with rheumatoid arthritis help to detect early cardiovascular risk and contribute to reducing the rate of death patients. *Trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh **BV Thống Nhất TP. Hồ Chí Minh ***Khoa Chấn thương chỉnh hình BV Thống Nhất TP. Hồ Chí Minh ****Bộ môn Xét nghiệm Trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: CN Trần Hồ Trúc Quỳnh ĐT: 0772162670 Email: trucquynh351@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 205 Key words: rheumatoid arthritis ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn, mạn tính, đặc trưng bởi tế bào hoạt dịch tăng sinh dẫn đến phá hủy các khớp và sự tham gia của nhiều hệ thống. Hiện nay, bệnh VKDT chiếm khoảng 1% dân số nhưng nguy cơ tử vong trung bình tăng từ 0,9 đến 3 lần, với 35% đến 50% là do nguy cơ của các yếu tố tim mạch(3,9). Viêm khớp dạng thấp chiếm tỉ lệ tử vong thấp so với dân số chung nhưng gây ảnh hưởng không nhỏ đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và tốn kém về mặt chi phí điều trị nếu không giảm thiểu các biến chứng liên quan, đặc biệt là biến chứng về tim mạch ở bệnh nhân VKDT hiện nay chưa được quan tâm. ADMA là enzyme có hoạt động sinh học thông qua việc ức chế và điều hòa tổng hợp nitric oxide (NO). NO có một vai trò quan trọng trong điều hòa hoạt động của các tế bào nội mạc mạch máu, ức chế kết dính tiểu cầu, ngăn cản tập hợp bạch cầu gây ứ đọng huyết khối, NO giảm trong trường hợp tăng cholesterol, giãn mạch, kết dính tiểu cầu, tăng độ kết dính nội mô mạch máugia tăng nguy cơ bệnh tim mạch(4). Nồng độ ADMA tăng dẫn đến NO giảm làm gia tăng nguy cơ tử vong ở quần thể bệnh nhân VKDT, là một chỉ dấu sinh học tiên lượng sớm biến chứng tim mạch quan trọng của bệnh VKDT, đó cũng là mục tiêu chính trong nghiên cứu này. Mục tiêu nghiên cứu Định lượng nồng độ ADMA ở bệnh nhân VKDT ở khoa Cơ xương khớp tại Bệnh viện Thống Nhất thành phố Hồ Chí Minh và so sánh với nhóm người không có bệnh VKDT. Khảo sát mối liên quan và tương quan giữa nồng độ ADMA với các yếu tố nguy cơ tim mạch. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân VKDT đến điều trị tại khoa Cơ xương khớp bệnh viện Thống Nhất thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 9/2018 đến tháng 2/1019. Cỡ mẫu Chọn mẫu thuận tiện. Nghiên cứu loạt ca Tiêu chuẩn chọn mẫu Nhóm bệnh: 20 bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ và Liên đoàn chống Thấp khớp Châu Âu 2010 (ACR/EULAR 2010)(1). Nhóm chứng: 20 người được chẩn đoán không có bệnh VKDT. Phương pháp tiến hành Bệnh nhân đến điều trị bệnh VKDT tại khoa Cơ xương khớp được chỉ định làm các xét nghiệm bilan lipid, glucose lúc đói. Mẫu máu được lấy vào buổi sáng sau khi bệnh nhân nhịn ăn 8h. Mẫu máu được bảo quản đúng quy định. Thu thập thông tin hành chính: tên, tuổi, địa chỉ, nghề nghiệp. Thu thập các thông tin về tiền sử của bệnh nhân như: hút thuốc lá, tăng huyết áp, đái tháo đường,... Thu thập các chỉ số nhân trắc: chiều cao, cân nặng,.... Xét nghiệm ADMA: +Bảo quản mẫu huyết tương EDTA ở -20oC trước khi làm xét nghiệm phân tích ELISA. +Nguyên lý: Phương pháp định lượng ADMA là phương pháp hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme (ELISA) có cạnh tranh. +Đơn vị nồng độ: µmol/L. +Thuốc thử được cung cấp bởi hãng Immundiadnostik AG (ADMA ELISA Kit), Đức. Xử lí số liệu Sử dụng phần mềm Microsoft Excel 2010 và Stata 14.0. Các phép so sánh có ý nghĩa khi p< 0,05. So sánh trung bình 2 nhóm độc lập bằng T-test; Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 206 khảo sát mối liên hệ giữa các đối tượng bằng , đánh giá mối tương quan giữa 2 nhóm độc lập bằng phương pháp hồi quy, lập phương trình dự báo hồi quy tuyến tính. KẾT QUẢ So sánh nồng độ Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) ở nhóm bệnh và nhóm chứng Bảng 1. Nồng độ ADMA ở nhóm bệnh và nhóm chứng Nồng độ ADMA n X ± SD P (T-test) Nhóm chứng 20 0,47 ± 0,12 Nhóm bệnh 20 0,90 ± 0,23 0,00* Nồng độ ADMA ở bệnh nhân VKDT cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (Bảng 1). Nồng độ ADMA theo tuổi của nhóm nghiên cứu Bảng 2. Nồng độ ADMA theo tuổi của nhóm nghiên cứu N X ± SD Giá trị p 40 – 50 tuổi 26 19,35 ± 7,06 > 0,05 ≥ 51 tuổi 14 18,6 ± 6,7 > 0,05 X : trung bình, SD: độ lệch chuẩn Nồng độ ADMA trung bình theo tuổi ở 2 nhóm nghiên cứu không có khác biệt ý nghĩa thống kê (p>0,05) (Bảng 2). Nồng độ ADMA theo giới của nhóm nghiên cứu Bảng 3. Nồng độ ADMA theo giới của nhóm nghiên cứu N (%) X ± SD Giá trị p Nam 8 19,01 ± 9,02 > 0,05 Nữ 32 20,2 ± 8,01 > 0,05 X : trung bình, SD: độ lệch chuẩn Nồng độ ADMA trung bình theo tuổi nam và nữ không có khác biệt ý nghĩa thống kê (p>0,05) (Bảng 3). Nồng độ ADMA theo huyết áp Bảng 4. Nồng độ ADMA theo huyết áp Nồng độ ADMA N X ± SD p Tăng huyết áp 22 21,03 ± 8.07 > 0,05 Không tăng huyết áp 18 19,08 ± 9,06 > 0,05 Nồng độ trung bình của ADMA ở hai nhóm tăng huyết áp và không tăng huyết áp không có sự khác biệt về ý nghĩa thống kê (p>0,05) (Bảng 4). Nồng độ ADMA theo yếu tố RF (Rheumatoid factor) và các yếu tố nguy cơ tim mạch Bảng 5. Nồng độ ADMA theo RF và các yếu tố nguy cơ tim mạch R Giá trị p RF (Rheumatoid factor) 0,58 < 0,05 BMI 0,21 > 0.05 Cholesterol 0,16 > 0.05 Triglycerid 0,25 > 0.05 Glucose 0,12 > 0.05 HDL-C - 0,28 < 0.05 LDL-C 0,14 > 0.05 Có mối tương quan thuận của nồng độ ADMA với yếu tố RF và có ý nghĩa thống kê với p<0,05, tương quan nghịch với nồng độ HLD-C và có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Nồng độ ADMA có mối tương quan thuận với nồng độ BMI, cholesterol, triglycerid, glucose, LDL-C nhưng không có ý nghĩa thống kê với p>0,05 (Bảng 5). BÀN LUẬN Kết quả ở Bảng 3 cho thấy không có sự khác biệt về giới giữa 2 nhóm bệnh và nhóm chứng, và kết quả của Bảng 2 cũng cho thấy không có sự khác nhau về độ tuổi giữa nhóm bệnh nhân VKDT và nhóm chứng. Như vậy cho thấy mẫu nghiên cứu có sự tương đồng về giới và cả độ tuổi trung bình giữa 2 nhóm bệnh-chứng. Trong nghiên cứu này, nồng độ trung bình của ADMA ở nhóm VKDT là 0,90 ± 0,23 µmol/L, nồng độ này cao hơn và có ý nghĩa so với nồng độ ở nhóm chứng là 0,47 ± 0,12 µmol/L (p<0,001) (Bảng 1). Sự tăng nồng độ ADMA là do đặc trưng bệnh viêm khớp dạng thấp là tình trạng viêm mãn tính, làm rối loạn chức năng nội mô là giai đoạn đầu tiên cho sự xuất hiện của xơ vữa động mạch. Các cơ chế làm nồng độ ADMA gia tăng ở bệnh nhân VKDT được giải thích như sau: 1. Do giảm sự hoạt động của DDAH, một loại enzym quan trọng trong việc điều hòa nồng độ ADMA(8). ADMA được hình thành từ sự thoái hóa protein từ các arginine được Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2019 207 methyl hóa. 2. Hoạt động sinh học của DDAH tỉ lệ thuận với sự hiện diện của yếu tố hoại tử khối u TNFα, NOS và S-nytrosylation(7), người ta đưa ra giả thuyết rằng sự gia tăng của ADMA có phụ thuộc vào nồng độ giảm của DDAH trong huyết tương. Sự hiện diện lâu dài của các cytokine như IL-1a, IL-1b, IL-6 và TNFα và CRP từ mô hoạt dịch ảnh hưởng trực tiếp đến hệ thống nội mô làm rối loạn chức năng nội mô ở bệnh nhân VKDT. 3. Khả năng thứ hai làm tăng ADMA là do quá trình oxy hóa trầm trọng ở các mô ở bệnh VKDT làm tăng thoái hóa protein arginine 1N- methyltranferase(6), sự thoái hóa protein này dẫn đến việc hình thành ADMA. 4. Khả năng thứ ba là do viêm bao hoạt dịch trong bệnh VKDT với sự tăng sinh hóa sợi mạnh của tế bào nội mô mạch máu (2).Các tế bào nội mô sẽ liên tục giải phóng ADMA. Sự gia tăng lặp lại của các tế bào nội mô hóa sợi trong VKDT cùng với sự hình thành liên tiếp của ADMA trong quá trình thoái hóa protein dẫn đến sự gia tăng ADMA. 5. Quá trình thiếu oxy trong bao hoạt dịch vùng viêm ở bệnh nhân VKDT làm giảm biểu hiện của DDAH(2). Từ vài giả thuyết trên, ta thấy được nồng độ ADMA là dấu ấn huyết thanh học gia tăng khi có tình trạng rối loạn nội mô, là bước đầu của hình thành các mảng xơ vữa, lâu dài dẫn đến nguy cơ về tim mạch. Qua kết quả từ Bảng 5, thấy được nồng độ ADMA có mối tương quan với yếu tố RF, theo nghiên cứu của Spasovski và cộng sự nghiên cứu giá trị chẩn đoán của ADMA và xác định như một chỉ dấu đánh giá rối loạn chức năng nội mô ở bệnh nhân VKDT, kết quả cho thấy bệnh nhân VKDT với RF dương tính có 57,14% ADMA tăng(5), và cũng trong nghiên cứu này các yếu tố về cholesterol, triglycerid, LDL-C là một yếu tố độc lập với sự rối loạn chức năng nội mô ở bệnh nhân VKDT nên không thấy được ý nghĩa thống kê có liên quan. KẾT LUẬN Như vậy, nồng độ ADMA như một chỉ dấu sinh học sớm để tiên lượng nguy cơ tim mạch cho bệnh nhân VKDT mà hiện nay vấn đề này không được quan tâm cần thiết. Giá trị của ADMA ở bệnh nhân VKDT góp phần giúp cho các nhà lâm sàng có định hướng rõ hơn trong việc điều trị và giảm thiểu các biến chứng về tim mạch cho bệnh nhân, giúp cho chất lượng cuộc sống bệnh nhân tốt hơn và giảm chi phí điều trị cho các biến chứng. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Aletaha D1, Neogi T, Silman AJ, et al (2010). "An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative". Arthritis Rheumatism, 62(9): 2569-81. 2. Americh L, Middleton J, Gayon R, et al (2004). "Endothelial cell phenotypes in the rheumatoid synovium: activated, angiogenic, apoptotic and leaky". Arthritis Research and Therapy, 6(2):60-72. 3. Barber Chamoux N, Soubrier M, Tatar Z, Couderc M, Dubost JJ, Mathieu S (2014). "Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis". Joint Bone Spine, (81):298-302. 4. Sandoo A, van Zanten VJ, Metsios GS, Carroll D and Kitas GD (2010). "The endothelium and its role in regulating vascular tone". Open Cardiovascular Medicine Journal, 4(1):302-312. 5. Spasovski D, Latifi A, Osmani B, et al (2013). "Determination of the diagnostic values of asymmetric dimethylarginine as an indicator for evaluation of the endothelial dysfunction in patients with rheumatoid arthritis". Arthritis Rheum, doi: 10.1155/2013/818037. 6. Sydow K, Boger RH, Borlak J, et al (2000). "LDL cholesterol upregulates synthesis of asymmetrical dimethylarginine in human endothelial cells: involvement of S-adenosylmethionine- dependent methyltransferases". Circulation Research, 87(2):99-105. 7. Tsao PS, Ito A, Adimoolam S, Kimoto M, et al (1999). "Novel mechanism for endothelial dysfunction: dysregulation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase". Circulation,, 99(24):3092-3095. 8. Vallance P and Leiper J (2004). "Cardiovascular biology of the asymmetric dimethylarginine: dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 24 (6):1023-1030. 9. Wolfe F, Scott DL, Huizinga TW (2010). "Rheumatoid arthritis". Lancet, 376:1094-108. Ngày nhận bài báo: 15/05/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/05/2019 Ngày bài báo được đăng: 02/07/2019